随着年龄的增长,我们的身体经历了生理上的变化导致的下降我们的细胞和组织的功能。然而,大多数研究试图识别分子与年龄相关的障碍有只关注机制涉及基于mRNA转录,基因表达的非常重要的一步,但只有在我们的细胞复杂的监管机制的一部分。

EPFL Johan Auwerx为首的一群科学家的实验室,采取了不同的路线,并研究了老化和rna结合蛋白(RBPs)之间的联系,结合mRNA分子和基因转录后调节他们的命运。他们发表了他们的发现分子细胞。

科学家们第一次筛选细胞从旧动物识别任何RBPs改变老化。筛选显示一个特定的蛋白质,Pumilio2 (PUM2),高度诱导在古老的动物。包含特定的识别网站PUM2信使rna分子结合。在绑定,PUM2压制目标mrna的翻译成蛋白质。

使用系统遗传学方法,然后研究人员发现了一种新的mRNA PUM2结合的目标。信使rna编码的蛋白质叫做线粒体分裂因子(MFF)是线粒体分裂的关键调节器——线粒体的过程分解成更小的线粒体。拥有高水平的MFF还允许拆分的间隙,线粒体功能失调,这一过程被称为mitophagy。

研究发现,这个新发现的PUM2 / MFF轴是特异表达在衰老。证据来自检查旧的动物的肌肉和大脑组织,被发现有更多的PUM2,和,因此,更少的MFF蛋白质。这导致减少线粒体分裂和mitophagy,和没有能力肢解并去除较小的线粒体,老年人组织开始积累更大的和不健康的细胞器。

但是删除PUM2从老老鼠的肌肉可以逆转这种趋势。“我们使用了CRISPR-Cas9技术具体目标和灭活基因编码Pum2说:“老腓肠肌肌肉的啮齿动物,大卫。D中保,论文的第一作者。“减少Pum2水平,我们获得更多MFF蛋白质和增加线粒体分裂和mitophagy。值得注意的是,结果是一个显著的改善线粒体功能的古老的动物”。

的图解模型PUM2对与年龄相关的线粒体功能的影响。PUM2表达增加在衰老和这有助于捕获/捕获Mff mRNA,单独或与其他rna结合蛋白(RBPs)核糖核蛋白粒子(RNP)。因此,PUM2防止Mff翻译,损害线粒体分裂和mitophagy从而导致线粒体功能障碍(来源:大卫。D ' Amico)

在线虫也相同的机制是守恒的秀丽隐杆线虫,蛋白质PUF-8也是诱导衰老。“消耗的基因PUF-8从旧蠕虫能充分改善线粒体功能和增加寿命,”约翰Auwerx说。“这项工作的一个例子是一个multi-omics和跨物种的方法可以推出新的与衰老相关的基因”。

rna结合蛋白也与神经肌肉退化性疾病,并经常在病理颗粒聚集。“我们发现PUM2会冷凝成粒子绑定和陷阱Mff信使rna在老化,”D中保说。“这些观察结果需要进一步研究,但显然表明,rna结合蛋白在衰老和年龄相关的障碍可能是有前途的目标。”

其他贡献者

• 欧洲实验室的代谢信号,生物工程学院
• 欧洲大脑思维研究所
• ETZH生物学系,研究所的分子系统生物学
• EPFL蛋白质组学的核心设施
• EPFL组织学核心设施
• EPFL BioEM设施