Broad研究所,丹娜-法伯和诺华公司合作开发癌症细胞系的百科全书

癌症治疗的目标是匹配正确的药物正确的目标正确的病人。但在这样的“个性化”可以开发药物,还需要更多的知识关于特定癌症基因组的改变及其对潜在的治疗药物。

现在学术产业合作是释放第一个结果从一个新的和免费资源,娶了深入详细的癌症基因组数据和预测药物反应,信息,可能会导致在未来癌症临床试验和改进治疗方法。癌症细胞系百科全书(CCLE),由Broad研究所的科学家们,丹娜-法伯癌症研究所,诺华的基因组研究所基金会和诺华生物医学研究所研究,描述了在3月29日出版的《自然》杂志上。证明的原则,此外,研究人员称,药物敏感性的基因预测显示三个小说候选生物标志物的响应。

“我们希望癌症细胞系百科全书将临床资源,可以指导临床试验,”李维说a . Garraway Broad研究所的高级会员,丹娜-法伯癌症研究所副教授,哈佛医学院和共同通讯作者。

“CCLE是一种公共资源,我们认为会促进整个癌症研究发现社区,”Todd Golub说,广泛的癌症项目主任查尔斯·a·达纳调查员在人类癌症Dana - farber癌症研究所的遗传学,和论文的合著者。“有了这个最初的努力,我们已经采取了一些关键的第一步。现在的挑战是大大增加化合物的数量测试面板的细胞系”。

CCLE整合基因表达,染色体拷贝数和大规模并行测序数据从1000年几乎人类癌症细胞系一起药理档案24抗癌药物在这些细胞系的大约一半。项目的规模允许更深度的遗传特性和药理注释可能比以前更少的细胞系。一个单独的努力,马萨诸塞州总医院和桑格研究所的科学家们发表在同一期《自然》杂志上。

完成这样的壮举,科学家的团队依赖于遗传学、计算生物学,和筛查功能广泛,dana - farber,诺华。他们选择了947年的近1200商用癌症细胞系,以反映人类癌症的基因多样性。

“CCLE的优势之一在于细胞系的数量调查,”尼古拉Stransky说,计算生物学家在癌症项目广泛和co-first该论文的作者之一。“我们可以专注于罕见的癌症亚型,仍然有足够的统计分析。”

癌症细胞系恶性细胞从肿瘤组织和在实验室中培养。在控制条件下,他们可以无限增长。这个near-immortality优势进行重复实验,但它可以是一个潜在的陷阱,如果从肿瘤细胞明显不同,因为他们缺乏典型环境。然而,相对少数例外,CCLE细胞系是代表遗传代理原发肿瘤子集跨多个不同的癌症类型。

相关的50000多个基因和分子特性出现在这些细胞系建立了一个计算挑战科学家了算法适应生物数据。他们测试这个工具对已知基因改变预测对抗癌药物的敏感性,并证实了系统方法的价值。然后他们预测建模方法应用于已知的癌症基因亚型构成挑战目前的治疗方法。

例如,各种癌症的国家管制当局方面基因的突变,这激活信号通路中重要的肿瘤的生长。一些NRAS-mutant癌症,包括黑色素瘤的一个子集,可能容易受到药物阻止蛋白质也参与信号,称为MEK。CCLE使研究者研究的范围大约40带有这种突变的癌症细胞系,看看他们是否可以预测敏感性MEK抑制剂药物,其中一些正在进行临床试验。

的遗传特性,上升到顶部的芳基碳氢化合物的分析表达受体(AHR)基因的细胞系对MEK抑制剂高度敏感。这表明高水平的AHR可能表明对MEK抑制剂药物的敏感性更高。额外的实验表明,这些相同的细胞系可能也取决于活动,气道高反应性和气道高反应性,MEK抑制剂可能同时拦截功能在某些情况下。
从CCLE配备这种知识,研究人员可能有更清晰的了解哪些肿瘤最有可能响应特定的药物在临床试验中使用它们之前,科学家们说。病人因此可以选择此类研究基于可能性如何回应,他们的癌症的遗传和分子组成。

“很早就知道这样的信息可能有助于提高药物研发的成功率,而基因“不可知论者”的方法,包括任何没有知识的晚期癌症患者的基因档案,“Garraway说。

科学家们还发现了新的预测对现有化疗药物的敏感性在其他癌症细胞系。高浓度的SLFN11表达预测对拓扑异构酶抑制剂的敏感性。另一个分析表明多发性骨髓瘤可能回应IGF1受体抑制剂。正式的临床研究需要学习这些特性是否适用的病人。

“我们可以提问不仅是新兴的靶向治疗,但也对常规化疗药物,”Garraway说。”可能会有方法来识别患者更容易应对常规化疗和那些不可能的人。预测'无'最好尝试一种不同的方案。”

有更多的数量写在这百科全书。

“从计算生物学的角度来看,这是一个干净、复杂的数据集,允许更多的分析,“Stransky说。“我们只是挠的表面可以做些什么。”

CCLE的下一阶段,基于深度测序分析,概要文件的代谢活动,和表观遗传修饰,改变染色质的组织,也将被添加。

“这真的是冰山的一角,”Garraway说。“这些预测建模算法和数据集的大小,他们的研究可能成为整个学科本身。”

其他研究者广泛和dana - farber导致这项工作包括乔迪Barretina在诺华(现在),亚当Margolin a SAGE生物科学(现在),劳伦·默里,迈克尔·f·伯杰保拉·莫莱斯亚当•Korejwa Judit简́-Valbuena,查尔斯·哈顿Emanuele Palescandolo, Supriya Gupta,斯科特•马汉嘉莉Sougnez,罗伯特·c·Onofrio Ted Liefeld, Laura MacConaill温迪Winckler,迈克尔•赖希吉尔·Mesirov斯泰西b·加布里埃尔迦得男孩旁边,克里斯汀Ardlie,马修·安德森。

癌症细胞系百科全书项目启用了诺华生物医学研究所的资助研究。国家癌症研究所提供的额外的资金支持,斯塔尔癌症协会,美国国立卫生研究所主任新创新者奖。