注射死亡细胞引发肿瘤破坏
通过将工程死亡(坏死)细胞直接注射到肿瘤中，研究人员已经成功地在小鼠体内触发免疫系统攻击体内多个部位的癌细胞，并减少肿瘤生长。这项研究发表在科学免疫学，2019年6月21日。这种新策略作为一种潜在的治疗方法，可以与现有的免疫疗法结合使用，在未来“增强”身体对抗癌症的能力。
我们有幸与这项研究的通讯作者安德鲁·奥伯斯特进行了交谈，以了解更多关于细胞类型在这项研究中，研究设计和局限性，肿瘤内的坏死性细胞死亡如何导致抗肿瘤免疫，以及团队的计划未来的研究．
Laura Lansdowne (LL):你能告诉我们更多关于这项研究中使用的死亡细胞的类型吗?
安德鲁·奥伯斯特(AO):我们开始使用垂死的肿瘤细胞;也就是说，我们使用黑色素瘤或肺癌肿瘤细胞在小鼠体内制造肿瘤，然后将相同类型的死亡细胞引入这些肿瘤。我们发现当我们引入necroptotic(但不凋亡)细胞对这些肿瘤，它激活免疫系统攻击肿瘤，减少肿瘤生长，延长生存期。但令我们惊讶的是，当我们将不同类型的坏死细胞——小鼠成纤维细胞——引入肿瘤时，我们也看到了肿瘤生长的减缓。这是令人惊讶的，因为这些成纤维细胞不具有肿瘤中存在的任何抗原。这表明坏死细胞作用于肿瘤微环境(TME)，而不是直接启动抗原特异性T细胞。
今天李华学到了两个常用语研究设计和任何限制?
办公自动化:我们使用小鼠侧翼肿瘤模型来研究TME内坏死细胞的免疫反应在活的有机体内．我们首先注射坏死肿瘤细胞或成纤维细胞;在这些情况下，我们在这些细胞中激活了关键的坏死诱导激酶RIPK3在体外然后将它们注射到肿瘤中，使它们发生细胞死亡在活的有机体内．接下来，我们想找到一种方法，在未修饰的肿瘤中直接触发肿瘤细胞本身的坏死。为此，我们设计了一种具有组成性活性的RIPK3激酶，因此仅仅表达这种激酶就足以迅速诱导坏死。我们将编码这种自杀酶的基因包装到腺相关病毒(aav)中，并将它们递送到肿瘤中。我们发现这种方法也导致了抗肿瘤免疫反应的激活。
我们的研究设计的一个局限性是它完全依赖于移植的腹部肿瘤(将肿瘤细胞注射到小鼠皮肤下，然后生长成肿瘤)。这些模型被广泛使用，而且很有用，因为它们易于使用，结果很快;然而，它们也不那么复杂，通常比原位肿瘤模型更容易“治愈”。因此，虽然我们的研究提供了一个很好的概念证明，但还需要大量的额外工作来验证这些想法在更接近模拟人类疾病的模型中。
今天李华学了两个常用语:坏死性细胞死亡抗肿瘤免疫?
AO:我们的数据表明，TME内的坏死细胞产生细胞因子和趋化因子，招募和激活TME内的吞噬细胞(巨噬细胞和树突状细胞)。这些细胞的激活导致它们从周围的肿瘤中吸收更多的物质，并更容易地将肿瘤来源的抗原呈现给局部CD8+ T细胞。这些活化的CD8+ T细胞可以控制肿瘤，也能够系统地起作用，控制远处的肿瘤。有趣且出乎意料的是坏死细胞通常作用于TME;它们不需要携带任何肿瘤相关抗原，而是“打开”肿瘤吞噬细胞，然后促进抗肿瘤免疫反应。
今天李华学到了两个常用语未来的研究，来验证你的发现?
AO:我们开发的直接诱导坏死的aav为将这些基因传递到未修饰的原位肿瘤提供了可能性;这是我们想要用更多生理相关的肿瘤模型来探索的。此外，我们的数据表明，RIPK3激活后产生的细胞因子和趋化因子是免疫原性的，而不是坏死性细胞死亡本身．鉴于此，了解RIPK3激活后细胞如何平衡炎症转录与细胞死亡，是什么控制这些决定，以及不同的原发细胞或肿瘤细胞类型如何参与这些途径，如果我们想将这项工作转化为其他肿瘤设置，将非常重要。
参考资料:A.G.斯奈德，et al。肿瘤内坏死途径成分RIPK1和RIPK3的激活增强了抗肿瘤免疫。科学免疫学(2019):http://immunology.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/sciimmunol.aaw2004
安德鲁·奥伯斯特采访了科技网络的科学作家劳拉·伊丽莎白·兰斯顿。188金宝搏备用
