新的药物组合可以减少小鼠肺肿瘤

癌症治疗一直朝着personalization-finding正确的药物,为肿瘤病人的独特的工作,基于特定的遗传和分子模式。许多这些靶向治疗是非常有效的,但不是对所有癌症可用,包括非小细胞肺癌(nsclc) LKB1基因突变。一项新的研究由索尔克研究所教授鲁本肖和前博士后莉莲Eichner,现在西北大学助理教授trametinib显示fda entinostat(目前在临床试验中)可以同时生产越来越小和LKB1-mutated NSCLC肿瘤在小鼠体内。

研究结果发表在科学的进步2023年3月17日。

“对于非小细胞肺癌病例LKB1基因突变,标准化疗和免疫治疗治疗并不有效,”肖说,高级和共同通讯作者的研究,和沙克的癌症中心主任。“我们的发现证明有一种方法可以针对这些情况下使用fda批准的药物或已经在临床试验中,这工作很容易被用于人类临床试验。”

大约20%的非小细胞肺癌LKB1基因突变,这意味着市场上目前还没有有效的靶向治疗患者的癌症类型。创建一个可能的治疗目标LKB1基因突变,研究人员转向组蛋白去乙酰酶抑制剂(hdac)。hdac与肿瘤生长相关的蛋白质和癌症转移,在实体肿瘤超表达特点。几种HDAC-inhibitor药物已经fda对人类使用(安全)为特定形式的淋巴瘤,但其功效数据实体肿瘤或肿瘤轴承是否特定基因改变可能表现出高度的治疗潜力一直缺乏。

基于先前的发现LKB1基因连接到其他三个hdac所有依赖HDAC3,进行遗传分析的团队开始HDAC3在非小细胞肺癌的小鼠模型,发现意外HDAC3在多个模型的关键作用。建立后HDAC3至关重要的增长的难治性LKB1-mutant肿瘤,研究人员下一步检查药物阻断HDAC3能否给一个同样强大的效果。

团队很好奇测试两种药物,entinostat (HDAC抑制剂在临床试验中已知目标HDAC1和HDAC3)和fda trametinib(不同的类的酶的抑制剂相关癌症)。trametinib抗肿瘤通常会很快,但co-treatment用药物抑制蛋白的下游HDAC3有助于减少这种阻力。因为蛋白质依靠HDAC3,研究者认为药物目标HDAC3-like entinostat-would帮助管理trametinib阻力,。

与变量LKB1-mutated治疗小鼠肺癌后42天的治疗方案,研究小组发现,老鼠给entinostat和trametinib肿瘤体积减少79%,减少63%比未经处理的小鼠肺肿瘤。此外,团队确认entinostat是一个可行的治疗方案的情况下抵抗trametinib肿瘤。

“我们认为整个HDAC酶类直接联系LKB1突变的肺癌的原因。但是我们不知道HDAC3在肺肿瘤生长的特定角色,”第一个和共同通讯作者Eichner说。“我们已经表明,HDAC3在肺癌,是至关重要的,它是一个制药在治疗抵抗脆弱性。”

这些发现可能导致人类临床试验来测试新方案,自entinostat已经在临床试验中,trametinib fda批准。重要的是,肖认为这个发现作为癌症的变革在非小细胞肺癌之外,与潜在的应用在淋巴瘤、黑色素瘤和胰腺癌。

“我们实验室多年来致力于这个项目,把这些发现的小和有意义的步骤,”肖说,威廉·r·布罗迪持有人的椅子上。“这是一个真正成功的故事为基础发现科学如何导致治疗方案在不远的将来。”

“我的独立实验室是幸运的一部分Lurie癌症中心在西北大学范伯格医学院的,这是非常支持转化研究。我们希望这个环境将促进临床试验的启动基于这些发现,“Eichner说。

参考:Eichner LJ,柯蒂斯SD,布朗SN, et al . HDAC3至关重要在肿瘤发展和治疗耐药性Kras-mutant非小细胞肺癌。Sci副词。2023;9 (11):eadd3243。doi:10.1126 / sciadv.add3243

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