新模型揭示了肾癌转移

德克萨斯大学MD安德森癌症研究人员设计了一个新的模型,咄咄逼人肾细胞癌(RCC),突出分子靶点和基因组的事件触发染色体不稳定和驱动转移性进展。

这项研究发表在自然癌症,表明一个集群的干扰素受体(IFNR)基因扮演关键的角色允许癌细胞成为染色体不稳定的宽容。这个基因组特性可以用来帮助医生预测肿瘤的潜力成为转移和治疗耐药。

路易吉Perelli领导的研究人员,医学博士博士,博士后泌尿生殖医学肿瘤学,Giannicola热那亚人,医学博士博士。教授泌尿生殖医学肿瘤学,使用CRISPR/ Cas9基因编辑创建一个模型,忠实地代表人类碾压混凝土,使用跨物种的分析来进一步深入参与积极的肾癌进化的机制。

“到目前为止,还没有有效的转移性肾癌发展实验模型,但我们介绍了具体的突变密切模仿人类癌症的早期发现肿瘤的发展和转移,”吉诺维斯说。“这些肿瘤变得极其基因不稳定,容忍这种不稳定性,他们往往会失去遗传物质在特定地方干扰素基因。这些见解可以帮助医生确定肿瘤的基因可能成为咄咄逼人。”

肾细胞癌是最常见的一种肾癌,患者常常有效治疗手术,靶向治疗,免疫疗法或者这些疗法的结合。然而,多达三分之一的病人将有积极的疾病进展,强调需要了解特定的转移机制,以确定更有效的治疗策略和预测治疗反应。

癌症的一个标志是染色体不稳定,与抵抗许多类型的治疗和预后较差。然而,目前还不清楚如果特定类型的染色体异常参与驾驶转移和肿瘤是如何能够容忍他们的。

研究人员使用CRISPR / Cas 9-based基因组编辑生成碾压混凝土模型缺乏共同的肿瘤抑制基因。然后有针对性的细胞周期调节基因来模拟常见的染色体异常与转移相关的碾压混凝土在人类中,导致与人类疾病表型一致。这是第一次免疫活性的体细胞转移RCC镶嵌模型,即模型具有不同的突变的积累导致不可控的细胞生长,但仍维持免疫系统的功能。

利用RNA基因组测序和单细胞测序进一步检验这些模型,研究人员发现了分子司机碾压混凝土和获得新的理解的进化染色体不稳定。

单细胞分析表明,集群的高度保守的IFNR基因抑制模型,而这通常集群功能作为一个关键的看门人,或肿瘤抑制肾脏癌症恶化。

IFNR基因集群通常参与免疫应答。在分析各种数据集通过小鼠和人类的,研究人员发现这些IFNR的损失之间的负相关基因和非整倍性,症状是通过染色体数目异常。

这项研究表明,肿瘤适应高水平的染色体不稳定性的破坏IFNR通路,这可能是一个主要的转移潜力的生物标志物。这也突显出肾肿瘤在不同的物种有相似的进化模式,汇聚在染色体不稳定,进而可以解释这些肿瘤的异质性。

在未来,研究人员计划在这些新生成的模型测试的药物组合来确定肿瘤如何适应各种疗法,迅速将这些研究转化为目标的临床试验可以帮助预测RCC患者的治疗反应。

参考:张Perelli L F痈,L, et al .干扰素信号促进宽容染色体不稳定在转移性肾癌的进化。Nat癌症。2023:1-17。doi:10.1038 / s43018 - 023 - 00584 - 1

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