新研究可能解释了为什么癌症BRCA突变发生

宾夕法尼亚大学的研究人员bas BRCA中心艾布拉姆森癌症中心发现的因素可能使相关的乳腺癌和卵巢癌BRCA1/2基因突变更容易复发。

这些突变强烈使妇女乳腺癌和卵巢癌,和这些癌症有很高的初始治疗后复发的风险。在新的研究中,发表在本周自然通讯大量的肿瘤相比,研究人员从小学和复发的患者BRCA1/2mutation-associated乳腺癌和卵巢癌,发现多个特性与复发有关,包括功能,将提高肿瘤的治疗让DNA损伤修复能力。

“这些结果表明therapy-resistant复发的关键生物特性,指出新治疗的可能性BRCA1/2突变的癌症,”说,该研究的资深作者凯瑟琳内桑森医学博士,珍珠bas BRCA-Related研究潘教授的佩雷尔曼医学院艾布拉姆森癌症研究中心副主任,遗传学主任bas BRCA中心。

BRCA1和BRCA2蛋白dna修复蛋白是关键。其功能损失使得一些细胞极易受到DNA损伤,包括损伤引发癌症。灭活突变的女性乳腺癌易感基因1或BRCA2基因有很高的一生中患乳腺癌的风险,以及高卵巢癌的风险。一些女性学习BRCA1/2突变选择乳房和卵巢切除手术减少癌症的风险,而其他人进行密切监测,旨在检测癌症在早期阶段。

不幸的是,许多女性学习,他们有一个BRCA1/2突变后乳腺癌或卵巢癌发展,通常当被治愈的疾病太先进的手术。这些BRCA1/2-mutation-associated肿瘤通常可以放在缓解化疗药物和辐射,利用肿瘤的dna修复能力降低。但这些肿瘤高复发风险的患者在几年后完成一线治疗和科学家们知道开车复发的因素相对较少。

在这项研究中,内桑森的团队研究了67套小学和复发性乳腺癌和卵巢肿瘤BRCA1/2突变携带者。对于每一个集合,他们比较了DNA突变,基因活动模式和其他肿瘤细胞特性的原发性肿瘤,看看这些特性不同于复发性肿瘤。

“我们假设配对肿瘤之间的差异可以指向肿瘤进化使复发的可能机制,"奈说。

一个新颖的观察是,特别是在乳腺癌易感基因1突变的癌症,肿瘤细胞往往转向BRCA2蛋白表达特定的同种型的信使rna分子。这同种型略短于正常长度BRCA2 RNA。转化为通常的BRCA2蛋白,但比正常更稳定BRCA2信使rna,从而将有望增加BRCA2 protein-plausibly水平的提高dna修复能力。一般来说,肿瘤的治疗,并有很强的能损伤DNA的药物和/或辐射可能生存治疗更好,并最终发生,当他们可以增加他们修复DNA损伤的能力。研究人员有关的短形式BRCA2 RNA的存在不仅对癌症的复发,还可以显著降低患者生存时间。

同样,研究人员惊奇地发现,肿瘤是否已经失去正常BRCA1或BRCA2基因的副本(称为杂合性丢失)可以通过肿瘤的发展变化。杂合性丢失通常被认为是必要的发展生殖系的乳腺癌和卵巢癌乳腺癌易感基因1/2突变携带者,但是在这个团队工作和其他人已经表明,它并不总是必要的。现在,他们发现,在25%的情况下,杂合性丢失可以不同小学和复发性肿瘤,小说只找到可能的匹配主要和复发性肿瘤。一些肿瘤进展从拥有它没有杂合性丢失,是肿瘤恶化的一部分。其他肿瘤从没有有杂合性丢失,可能作为治疗抵抗的机制。总之,研究人员发现一些新颖的治疗抵抗的标志,他们说强调的重要性分析肿瘤的治疗。内桑森和她的同事们继续评估多个其他因素导致患者的治疗反应和阻力BRCA1/2有关的肿瘤。

参考:沙JB, Pueschl D, Wubbenhorst B, et al。分析匹配小学和复发BRCA1/2 mutation-associated肿瘤识别recurrence-specific司机。Nat Commun。2022;13 (1):6728。doi:10.1038 / s41467 - 022 - 34523 - y

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