潜在的治疗结肠癌亚型在临床前模型识别
一个实验性治疗显示承诺作为一种积极传播的结直肠癌治疗在临床前模型,根据一项新的研究通过威尔康奈尔医学调查。
间充质结直肠癌(mCRC)约占三分之一的结肠直肠癌。有针对性的对这种形式的癌症免疫疗法不是有效因为肿瘤内部的环境使免疫细胞会杀死肿瘤细胞。但领导的一个团队玛丽亚Diaz-Meco博士和Jorge Moscat博士,他们都是荷马t·赫斯特三世肿瘤学教授在威尔康奈尔医学病理学,显示在癌细胞12月15日发表的一项研究中,一个叫做透明质酸分子的积累是一个关键的步骤,形成mCRC肿瘤。他们也证明了一个实验性的治疗目标透明质酸收缩mCRC-like肿瘤在小鼠体内。
“我们已经瓦解的重要机制之一驾驶这种咄咄逼人的结肠直肠癌,我们提出一个潜在的治疗患者目前有几个选择,“Moscat博士说,副细胞和癌症病理学的病理学和实验室医学和桑德拉和爱德华·梅尔癌症中心的一员在威尔康奈尔医学。
“我们的发现也有重要的启示防止这种类型的结直肠癌,“Diaz-Meco博士说,他也是梅尔癌症中心的一员。
先前的研究团队发现患者减少了两种酶的水平称为PKCz和PKCi更易患上mCRC肿瘤和糟糕的预测。当编码这些酶的基因被关闭在老鼠中,动物开发mCRC-like肿瘤。
“这两个酶是守门的Moscat博士说。“当他们失去,它集肿瘤形成立即运动。”
使用的动物模型和单细胞分析肿瘤,团队,包括co-first作者博士Anxo Martinez-Ordoñez,在病理学和实验室医学博士和博士后杜兰,病理学和实验室研究医学助理教授,显示程序的第一个步骤是透明质酸的积累,开始在肿瘤形成。透明质酸吸引结缔组织细胞称为成纤维细胞。这些细胞鼓励发展最积极的一种肿瘤细胞和关闭免疫系统杀死肿瘤细胞的能力,Moscat博士说。
但mCRC-like肿瘤治疗小鼠实验疗法称为透明质酸酶,分解透明质酸,缩小肿瘤,并允许攻击肿瘤细胞的免疫细胞。结合目标免疫疗法anti-PD-L1 anti-CTLA-4抗体和透明质酸酶几乎消灭了mCRC的肿瘤已经扩散到肝脏的动物。Diaz-Meco博士解释说,这是特别令人兴奋,因为mCRC患者肝转移是常见的,具有挑战性的治疗。
“透明质酸酶使肿瘤容易受到免疫疗法”,Diaz-Meco博士说。
该研究团队还发现生物标志物,可能有助于确定哪些患者mCRC将受益于透明质酸酶治疗。他们目前与临床合作伙伴合作,推出一个临床试验。一个透明质酸酶用于治疗胰腺癌的临床试验证明了药物是安全的,可控的副作用。但对胰腺癌的治疗不是有效。Diaz-Meco博士说他们预计mCRC患者更好的响应,因为与胰腺癌不同,这些肿瘤的免疫细胞,尽管排除肿瘤的核心,目前在其外围,准备被激活。此外,他们计划测试患者的剂量mCRC相当于用于临床前研究。Moscat博士解释说,临床前研究胰腺癌使用更高剂量的药物,这不是可行的人体试验。
团队也想办法防止mCRC发生或蔓延。他们希望学习《卫报》酶是失去了癌症的发病之前,如果他们能找到治疗块生产的透明质酸预防癌症或其传播。这种治疗方法可能特别有利于大肠癌的高危患者,如溃疡性结肠炎或炎症性肠病。
“如果你能阻止的过程去除透明质酸,可以防止肿瘤形成或其扩散到肝脏,使其更容易治疗,“Moscat博士说。
参考:Martinez-Ordonez,杜兰,Ruiz-Martinez M, et al .透明质酸由上皮aPKC缺乏整编了微环境并创建一个弱点在间充质结直肠癌。癌症细胞。doi:10.1016 / j.ccell.2022.11.016
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