临床预测因素的抗癌药物功效:关键的评估与强调摩尔效力

文摘
在当前抗癌药物发展的范式,候选化合物体外评价测试他们效力对分子目标相关的致癌作用;它们对培养癌细胞的影响;和抑制肿瘤生长的能力在动物模型。我们讨论这些方法固有的关键假设。近年来,伟大的重点一直放在选择开发化合物摩尔体外效力,希望他们将有效和安全的基础上,假设他们可以使用低剂量(“摩尔定律”)。然而,这个规则忽略了关键参数影响疗效和毒性等理化和ADMET性质,非目标效应和多平台的活动。因此,不加批判的摩尔法则的应用程序可能拒绝有效化合物或选择无效或有毒的化合物。我们提出的例子有效化疗(烷基化剂、激素制剂,抗代谢物,萨力多胺和丙戊酸)和chemopreventive(阿司匹林和苏灵大)代理毫克分子效力,和化合物的摩尔效力(cox - 2抑制剂),然而,失败或被证明是不安全的。候选药物对癌症动物模型的效果是一个更好的预测人类药物疗效;特别有用的是肿瘤异种移植。 Given the cost of failure at clinical stages, it is imperative to keep in mind the limitations of the nanomolar rule and to employ relevant in vivo models early in drug discovery to prioritize candidates. Although in vivo models will continue having a major role in cancer drug development, more robust approaches that combine high predictive ability with simplicity and low cost should be developed.