抗kras药物在胰腺癌临床前研究中有希望的结果
一种小分子抑制剂，可以攻击难以靶向的致癌基因突变喀斯特来自宾夕法尼亚大学医学院的研究人员说，在近30%的人类肿瘤中发现，在胰腺癌的临床前模型中，它成功地缩小了肿瘤或阻止了癌症的生长艾布拉姆森癌症中心显示，表明该药物是临床试验的有力候选者。这项研究今天发表在癌症的发现是美国癌症研究协会的一本杂志。
“这项研究的结果与我们之前在胰腺癌中看到的任何结果形成了鲜明的对比，”共同通讯的资深作者说本·斯坦格，医学博士他是宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院癌症研究的汉娜·怀斯教授，也是美国癌症研究所的主任宾夕法尼亚大学胰腺癌研究中心．“即使在这种癌症类型的临床前研究模型中，过去十年中测试的大多数药物——包括新的免疫疗法——影响有限。”
胰腺癌患者总体预后较差，5年生存率为11%，治疗选择有限。近90%的胰腺癌是由基因突变引起的喀斯特基因，癌症类型中最常见的致癌基因。第一个靶向治疗喀斯特去年被批准用于非小细胞肺癌喀斯特G12C突变，但只有2%的胰腺癌表现出这种类型的突变。大约36%的胰腺癌伴有a喀斯特突变是喀斯特G12D突变体。
本研究中使用的小分子抑制剂MRTX1133(由Mirati Therapeutics开发)专门针对喀斯特G12D,该公司上个月首次报道自然医学．宾夕法尼亚大学的研究现在表明喀斯特-抑制剂不仅直接针对癌细胞，而且出人意料地与免疫系统合作，对治疗产生持久的反应，这很重要，因为癌症最终会找到逃避大多数靶向治疗的方法。
“我们从喀斯特G12C研究和其他靶向治疗研究表明，耐药性将会发生，”斯坦格说。“即使在进行临床试验之前，我们也在考虑如何联合用药，这样肿瘤就不会复发。我们的研究结果为免疫疗法与喀斯特G12D抑制剂。”
研究人员能够评估MRTX1133对免疫系统的影响，因为研究中使用的模型类型允许肿瘤在植入健康小鼠后自发进化，从而有可能辨别药物对周围肿瘤微环境(TME)的影响。免疫能力KPC模型是由宾夕法尼亚大学医学院近20年前开发的，是全球用于评估胰腺导管腺癌(PDAC)潜在疗法的金标准。众所周知，PDAC具有特别密集的TME，这有助于抵抗治疗。
研究小组发现，该药物促进了TME中T细胞的增加，从而提高了对MRTX1133的反应深度和持续时间。研究中观察到的所有完全缓解都伴随着T细胞介导的抗肿瘤免疫。在没有T细胞的小鼠中，MRTX1133的作用是短暂的，肿瘤生长得更快。这些结果表明，MRTX1133可以与免疫治疗联合使用，以改善对治疗的长期反应，并防止癌症复发。
“经过多年的工作，为胰腺癌患者寻找急需的新方法，一种新的药物即将问世，这令人兴奋，”共同通讯作者说Robert Vonderheide，医学博士，博士他是艾布拉姆森癌症中心主任，佩雷尔曼医学院约翰·h·格利克·艾布拉姆森癌症中心教授，他的实验室成员与斯坦格的实验室成员组成了一个专注的合作团队，开展了这项研究。“我们对此持乐观态度喀斯特G12D抑制剂将很快进入临床试验。喀斯特是投降，现在我们知道免疫系统可以看到它。”
参考:杨建平，王志强，王志强，等。KrasG12D小分子抑制剂在胰腺癌免疫功能模型中的疗效。癌症的发现．2022: cd - 22 - 1066。doi:2159 - 8290. - 10.1158 / cd - 22 - 1066
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