抗前列腺癌产生自己的荷尔蒙燃料在小鼠研究中

领导的一个新的研究在老鼠身上,圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员,解释了前列腺癌的感官常见anti-hormone疗法的睾丸激素水平的下降,然后开始制造胆固醇-必要的前兆睾酮生成自己的睾丸激素刺激肿瘤的生长。研究还指出了一个可能的药物组合,可能会阻止癌症喂养自己的增长。

健康的前列腺细胞不产生睾丸激素,所以研究提供了长期问题的答案对前列腺癌细胞如何适应testosterone-deprivation疗法,一个共同的治疗选择,通过开发供应自己的荷尔蒙燃料的能力。进一步的研究表明,治疗这些激进的前列腺肿瘤抑制剂方面的荷尔蒙燃料供应链降低小鼠肿瘤的生长。这些发现表明前列腺癌的新治疗策略,已成为耐阿比特龙anti-testosterone疗法。

这项研究发表在6月9日《自然》杂志上的通信。

研究还可能有助于解释为什么黑人男性患前列腺癌的风险更高,更倾向于发展积极形式的癌症比欧洲血统的白人男性。

“我们已经知道了很长一段时间,雄性激素,或雄性激素睾酮等燃料前列腺肿瘤——我们有药物治疗前列腺癌块的身体使睾丸激素的能力,”资深作者说Nupam Mahajan博士教授的手术部门的泌尿道的手术。“但大约一年之后,这些药物停止工作,和雄激素水平再次上升。这是雄激素从何而来?原来,前列腺癌细胞学到了新的技巧;他们开始生产更多的胆固醇,他们转移生成自己的雄性激素。我们的研究显示如何阻止这个,一个可能的药物组合,可以阻止前列腺癌的推动自己的增长。”

Mahajan也是一个研究的成员斯特曼癌症中心巴恩斯医院和华盛顿大学医学院。

首先研究演示了如何前列腺癌细胞检测,雄激素水平下降了。研究人员发现,一个关键的蛋白质称为SREBF1,绑定到雄激素受体时,充当雄激素传感器。雄激素水平较低时,这种蛋白质进入癌细胞核,新兵一种酶,GCN5,修改蛋白质称为通过这一过程被称为组蛋白乙酰化作用。这后生修改激活许多基因重要制造胆固醇和脂类。Mahajan说,这两个分子事件让细胞大量的胆固醇,一个必要的睾酮的前体。

“癌细胞本质上负载肿瘤与胆固醇和胆固醇生产更多使用睾丸激素,“Mahajan说。“这是诡计。他们与胆固醇、过载前列腺,使雄激素从胆固醇的正常系统工作时通常会使药物阿比特龙像无效。”

Mahajan和他的同事尝试了两种抑制剂阻止分子事件,他们发现负责大量胆固醇制造业。他们使用这些抑制剂治疗小鼠前列腺肿瘤,抽样从人类患者。

一种药物是afatinib,美国食品和药物管理局批准的EGFR抑制剂来治疗某些类型的肺癌。第二种药物是GCN5抑制剂。GCN5抑制剂还没有进入临床试验,但是Mahajan说有极大的兴趣在开发这类药物,这可能会影响基因调控,细胞生长和炎症。老鼠接受这两种抑制剂的组合显示大幅减少肿瘤体积与小鼠相比,接受安慰剂或独自阿比特龙anti-testosterone药物。

研究还表明,胆固醇丰富侵略性前列腺癌可能揭示种族差异在这个肿瘤类型。研究人员发现证据表明前列腺癌的血脂在非裔美国人很像的血脂难治性前列腺癌确定在本研究中。换句话说,原因尚不清楚,非裔美国人前列腺癌患者似乎更容易有丰富的胆固醇,在他们的肿瘤比白人相同的肿瘤类型。

“这是初步的数据,所以我们需要在更大规模的研究来验证它,“Mahajan说。“但我们的研究表明,这种胆固醇概要文件可能发挥重要作用在非裔美国前列腺癌患者。非裔美国人在前列腺癌的风险更高,在早期诊断,现在我们看到的各种胆固醇分子生成的癌症是类似于我们所看到的在这个活跃胆固醇生产途径。他们的癌症更有可能已经使这些脂质,甚至在开始anti-testosterone治疗。”

“我们希望这项研究将提供一个坚实的理由进行临床试验这两种抑制剂的结合——阻止这种胆固醇途径——在难治性前列腺癌患者,“Mahajan说。

参考:阮T, Sridaran D, Chouhan年代,et al。组蛋白H2A Lys130乙酰化epigenetically调节雄激素在前列腺癌的生产。Nat Commun。2023;14 (1):3357。doi:10.1038 / s41467 - 023 - 38887 - 7

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