紫外线辐射的作用在罕见的白血病在皮肤上的发展

风景的改变可以恢复一个人的前景,但对某些癌前细胞,骨髓的旅程从洞穴的阳光充足的气候下皮肤会引起基因改变,是癌症的前兆,根据丹纳-法伯癌症研究中心的研究人员的一项新研究,布莱根妇女医院,麻省理工和哈佛大学。

这项研究由《华尔街日报》今天在线发表自然是第一个发现的“基因游记”癌症发展跨多个不同的组织。尽管它专注于一种罕见的癌症,再结晶的血浆树突细胞肿瘤(BPDCN)——的研究可能揭示其他癌症如何发展,尤其是那些涉及血液或淋巴细胞血液到身体的各个角落,调查人员说。

“我们身体内细胞生活在不同的环境不同的器官或组织他们,”说研究文章的第二作者安德鲁·莱恩,医学博士丹娜-法伯和广泛的研究所。“在这项研究中,我们将演示如何暴露在超过一个环境可以塑造癌变前的细胞肿瘤细胞的进化。

“结果增加我们的理解BPDCN的发展,这是至关重要的制定新的和更好的治疗疾病,”他继续说。“他们可能也适用于任何癌症的发展在多个网站和潜在癌症如何改变后转移到身体的其他部位。”

BPDCN是一个激进的骨髓和血液恶性肿瘤诊断在200 - 400人,每年在美国通常60岁以上患者,男性比女性多。这也是异常的白血病。

“病人第一次来就医的时候,大约一半的肿瘤白血病细胞的皮肤,但是当我们检查他们的骨髓、血液、或淋巴结,我们会发现白血病细胞,我们看不出任何异常,”莱恩说,dana - farber BPDCN中心的主任。“另一半皮肤肿瘤和白血病细胞在更传统的地方。”

第一组病人的症状是令人困惑,因为根据模型的白血病进展如何,癌细胞首先出现在骨髓,然后旅行通过血液到身体的其他部位,包括皮肤。这些患者皮肤损伤,但显然,正常骨髓蔑视这种模式。

莱恩和他的同事试图解决这个难题,收集样本从16个病人骨髓和皮肤肿瘤,包括那些骨髓看起来正常,和分析基因突变的细胞。

仅在患者皮肤疾病的迹象,研究人员发现,表面上正常骨髓细胞突变,匹配的白血病细胞在皮肤上的突变。这表明BPDCN始于骨髓条件称为克隆造血作用(CH)——在细胞港突变,但表现一般,出现在皮肤与额外的白血病细胞突变。

为了更好地理解这个过程,研究人员做了深入探究基因的患者的骨髓、血液和皮肤白血病细胞——测序单个细胞的DNA和RNA。

“我们想要确定哪些细胞骨髓和血液中获取这些最初的突变,以及哪些细胞积累的突变在皮肤白血病肿瘤,”莱恩解释说。

为此,研究人员开发出一种新技术方法他们叫变体测序(XV-seq)表示,集成了两个强大的形式的基因分析,单细胞基因表达和基因分型。

“我们需要一个高分辨率的观点融入这些肿瘤是如何发展的,这样我们就可以看到哪些突变出现在疾病的早期,哪些出现后,在细胞,”研究文章的第二作者彼得·范盖伦博士,布莱根妇女医院和广泛。“XV-seq允许我们精确地识别mutation-carrying细胞和确定标准临床罕见的循环肿瘤细胞,方法也看不见。”

他们发现所有的病人血液和骨髓细胞早期CH突变。然后他们发现罪魁祸首增加突变的皮肤白血病:太阳——具体地说,在阳光紫外线。

“我们发现,在皮肤肿瘤和白血病组织来自血液和骨髓白血病细胞突变引起的紫外线(UV)辐射,”莱恩言论。(科学家们绘制了特定基因突变产生的紫外线的模式。)“在一些病人,一个CH细胞在血液中已经暴露在紫外线辐射下,捡起额外的突变之前,它可能成为白血病细胞。”

研究人员现在可以情节的发展BPDCN皮肤的三个步骤:1)骨髓细胞培养突变克隆造血作用;2)至少其中的一个细胞,冒险进入皮肤,从紫外线获得突变;3)其他细胞后产生突变,把它变成一个成熟的白血病细胞。

支撑该帐户的疾病的起源,研究人员招募了皮肤研究人员先确定病人的皮肤损伤形成的。“我们发现,几乎所有的发生在人的地区,”莱恩联系。“在其他类型的白血病可以侵入皮肤,随机分布在皮肤病变。我们的研究结果有力地表明,皮肤暴露于紫外线,和由此产生的基因突变,这种疾病的过程的一部分。”

最后,研究人员探索中最常见的基因突变如何BPDCN影响疾病的发展。的突变,基因Tet2与BPDCN中发现80%的病人,他们中的很多人都改变基因的两个副本,完全关闭。

在一系列的实验中,研究人员发现,当正常同行BPDCN细胞暴露于紫外线,他们死亡。当BPDCN细胞携带Tet2突变是把相同的光,他们生存。“这可能解释了为什么那么多BPDCN细胞抵御紫外线辐射暴露的皮肤,这使他们有机会获得更多的突变和成为白血病,”莱恩言论。

参考:布斯CAG,格里芬GK Togami K, et al。紫外线辐射形状树突细胞白血病转换在皮肤上。自然。2023:1-8。doi:10.1038 / s41586 - 023 - 06156 - 8

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