研究挖掘阻力的原因为急性白血病新药

新的靶向药物不仅引发了常见的白血病患者缓解也诱导癌细胞抵制毒品,揭示他们的一个计划调查丹纳-法伯癌症研究中心的研究和其他研究中心报告在一双新研究》杂志上大自然。

的一篇论文提出了临床试验的结果中,大约有40%的患者急性白血病亚型有一个完整的反应——所有癌症的迹象的消失与毒品revumenib治疗。另一篇论文揭示一个白血病细胞的分子采取报复手段来避开药物和重新增长。

文件指向目标的承诺以revumenib急性白血病治疗方法和潜在的药物延长其好处,旅行的抗性机制,研究人员说。

”的两个基因亚型急性白血病参与这项研究约占所有病例的40%急性髓系白血病(AML)在儿童和成人,”说斯科特·阿姆斯特朗,医学博士dana - farber波士顿的儿童癌症和血液疾病中心的论文和文章的第二作者revumenib阻力。“他们的重排MLL1基因或突变NPM1基因。两种类型取决于一种叫做menin的蛋白质来维持经济增长。”

第一个新自然研究报告的I / II期临床试验药物revumenib, 68年目标menin,急性白血病患者,不是回应其他疗法。审判,被称为增强——101年的研究中,发现60可以评估病人,服药53%,30%有一个完整的响应。

“对急性白血病患者经历了几个以前的治疗,这是一个非常令人鼓舞的结果,”阿姆斯特朗说。“然而,第二个周期的治疗后,一些患者产生耐药性revumenib。”

在后续研究中,阿姆斯特朗和他的同事们寻求的一个来源,阻力。

Menin蛋白的一个重要部分是细胞的“后生”开关基因活性的机制。它结合染色质——细胞核内DNA和蛋白质的编带包装,和召唤大蛋白复合物加入它。DNA复合物收紧或放松线圈,改变基因的活动水平在那个网站。的一个关键蛋白质在这些复合物MLL1,产品的MLL1基因。

“Revumenib包含一个小分子,抑制交互menin MLL1,”阿姆斯特朗说。“扩大试验表明它可以产生很大一部分患者的缓解。”

当阿姆斯特朗和他的同事分析了骨髓样本的一些病人成为抵抗revumenib,他们发现许多发达的突变即,产生menin蛋白的基因。突变导致的变形版本menin不绑定好revumenib但MLL1高度一如既往的坚定。menin和MLL1续签交互,白血病细胞生长重启。

这一发现提供了“正式证明病人menin本身是一个有效的目标,治疗AML的基因亚型,”阿姆斯特朗说。

在某种意义上,revumenib充当一种真情流露的血清在白血病细胞:通过将细胞的压力下,它会提示他们透露的生存策略。“事实上,变异的细胞经历了这么多麻烦即为了生存是一个强烈的迹象表明我们触及目标细胞真正依赖,”阿姆斯特朗说。

revumenib强调白血病细胞的能力,他们开发一个突变仍活着证明药物的有效性,他继续说。“这是第一次一个药物的靶向chromatin-binding蛋白质复合体可以把那个程度的压力在人类癌症病人。”

通过跟踪突变的发展即和其他基因在急性白血病患者,医生可以识别高危患者的复发,阿姆斯特朗有关。这些病人可能会受益于进一步治疗。的发现即突变作为抵抗机制表明,专门针对新药menin或其他chromatin-associated蛋白能阻止或延迟revumenib阻力或治疗患者对药物产生耐药性。

”阿姆斯特朗博士看到的工作翻译优雅到诊所的病人——包括一些丹纳-法伯,戏剧性的反应在可怕的情况——非常可喜的个人和专业,“丹娜-法伯的理查德·斯通说,医学博士的合著者自然研究。“我们现在准备放大的影响这些结果进行临床试验revumenib与标准化疗相结合以及新颖的代理,也基于临床工作在很大程度上由阿姆斯壮博士。”

参考:佩尔奈F,斯坦EM,鸡翅木DV, et al。即临床抗menin抑制突变调解。自然。2023:1-7。doi:10.1038 / s41586 - 023 - 05755 - 9

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