黑色素瘤长生不老竞赛的关键遗传步骤

科学家们匹兹堡大学医学院发现了黑素瘤如何控制死亡率这一谜题中缺失的一块拼图。

在一篇发表于科学本周，乔纳森·阿尔德博士(Jonathan Alder)和他的团队描述了他们是如何发现基因改变的完美组合的，肿瘤利用基因改变来促进爆炸性生长并防止自身死亡，这一进展可能会改变肿瘤学家理解和治疗黑色素瘤的方式。

阿尔德说:“从本质上讲，我们所做的事情是基于之前的基础研究，并与患者身上发生的事情联系起来的。皮特医学院肺、过敏和重症监护医学部主任．

端粒是染色体末端的保护帽，是防止DNA降解所必需的。在健康细胞中，端粒随着每一次复制周期而变短，直到它们短到细胞不能再分裂。端粒长度的维持中断会导致严重的疾病。短端粒综合征导致过早衰老和死亡，但超长的端粒与癌症有关。

多年来，科学家们观察到黑色素瘤的端粒非常长，特别是与其他类型的癌症相比。

阿尔德说:“黑色素瘤和端粒维持之间有一些特殊的联系。”“黑素细胞要转化为癌症，最大的障碍之一是让自己永生。一旦它能做到这一点，它就在通往癌症的路上。”

端粒酶蛋白负责延长端粒，保护它们免受损伤，防止细胞死亡。端粒酶在大多数细胞中是不活跃的，但许多类型的癌症利用端粒酶基因TERT的突变来激活这种蛋白质，并允许细胞继续生长。黑色素瘤尤其以这种方式而闻名。

大约75%的黑素瘤含有TERT基因突变，这种基因可以刺激蛋白质的产生并增加端粒酶的活性。然而，当科学家在黑素细胞中突变TERT时，他们无法产生与患者肿瘤中相同的长端粒。事实证明，TERT启动子突变只是故事的一半。

在Alder实验室获得博士学位的内科医生Pattra Chun-on医学博士拥有癌症生物学背景和对端粒的新兴趣，她决心找到黑色素瘤、TERT启动子突变和长端粒之间缺失的一环。

阿尔德说:“这个故事的有趣之处在于帕特拉加入我的实验室。”“她联系了我，告诉我她对研究癌症很感兴趣。我告诉她我研究的是短端粒而不是长端粒。这种情况一直持续着，直到我意识到帕特拉永远不会接受‘不’的回答。”

在梳理癌症突变数据库时，Alder的实验室团队此前在端粒结合蛋白中发现了一个名为TPP1的区域，该区域经常在黑色素瘤中发生突变。

当春安发现TPP1的突变与TERT的突变惊人地相似时，她在实验室里的决心闪耀着光芒;它们位于新注释的TPP1启动子区域，并刺激蛋白质的产生。这对Alder来说是令人兴奋的，因为TPP1早就被认为可以刺激端粒酶的活性。

他说:“早在我们十多年前，生物化学家就证明TPP1能在试管中增加端粒酶的活性，但我们从来不知道这在临床上确实发生过。”

当春安-谁也是博士项目的一部分环境和职业健康司在皮特公共卫生学院-将突变的TERT和TPP1添加回细胞，这两种蛋白质协同作用，产生了黑色素瘤中可见的独特的长端粒。TPP1是科学家们一直在寻找的缺失因子，它一直隐藏在众目睽睽之下。

这一发现改变了科学家对黑色素瘤发病的理解，但也有可能改善治疗。通过识别癌症特有的端粒维持系统，科学家们有了一个新的治疗目标。

参考:张春安，李志强，李志强，等。TPP1启动子突变与TERT启动子突变合作，延长黑色素瘤的端粒。科学．2022, 378(6620): 664 - 668。doi:10.1126 / science.abq0607

本文已从以下地方重新发布材料．注:材料的长度和内容可能经过编辑。如需进一步信息，请联系所引用的来源。