小鼠研究发现肥胖与乳腺癌发展之间的联系

肥胖现在是一种全球流行病，它正在增加人们患癌症的风险。美国国家癌症研究所列出了十多种与超重和肥胖有关的癌症．但如何肥胖会增加患癌症的风险目前还不清楚。的实验室玛莎·a·摩西博士波士顿儿童医院(Boston Children Hospital)的研究人员现在得出了一种直接的联系——一种可能对癌症筛查和治疗产生影响的联系。

摩西和她的团队专注于一种常见的癌症，绝经后的乳腺癌提供令人信服的证据肥胖可能会导致先前处于休眠状态的肿瘤触发新血管的形成，这一过程被称为血管生成或新生血管。一旦有了血液供应，肿瘤就会生长，变得更有威胁。

然后，研究小组在老鼠身上展示了一种抑制血管形成的药物可以使乳腺肿瘤处于休眠状态。

“我们知道，一旦血管侵入肿瘤，肿瘤就会开始呈指数级增长，”指导该项目的摩西说血管生物学专业在波士顿儿童医院。“如果我们能够延缓肿瘤摆脱休眠或早期生长，那么治疗它们的难度就会降低。”

观察肿瘤摆脱休眠状态

由鲁帕利·罗伊博士，研究人员创建了一个复杂的模型，涉及肥胖的更年期小鼠，使他们能够实时观察肿瘤的新生血管。然后，他们将携带一种叫做荧光素酶的人类乳腺肿瘤细胞注射到肥胖和瘦老鼠的乳腺脂肪垫中。

最后，为了检测新血管侵入肿瘤，他们将另一种化合物荧光素注射到动物的血液中。当荧光素酶和荧光素相遇时，它们会发出生物发光信号，表明血管已经到达肿瘤。

研究小组随后通过一系列成像研究追踪肿瘤的生长情况。

最初，肿瘤没有亮起来，因为没有血管(因此没有荧光素)到达它们。但在三到六周内，血管开始侵入肥胖小鼠的肿瘤，这些肿瘤显著亮起。相比之下，非肥胖小鼠的肿瘤在12周时仍处于休眠状态。

来自脂肪细胞的信号

在实验室里进一步研究，罗伊和她的同事们发现肥胖老鼠的脂肪细胞分泌更高水平的促进血管生成的化合物:脂钙素-2、血管内皮生长因子和基本成纤维细胞生长因子。这些显然使肿瘤走出休眠状态并开始发展。

罗伊解释说:“随着肥胖，脂肪细胞变得非常大，随着这种情况的发生，它们变得更加缺氧，并开始通过细胞凋亡死亡，这通常会导致炎症。”“这会导致脂肪细胞分泌血管生成因子，从而引入更多的血管，增加氧气输送。如果组织中有一个休眠的肿瘤，它现在被这种炎症、血管生成的微环境所包围，并且可以启动。”

当肥胖小鼠接受舒尼替尼(一种抑制血管形成的药物)治疗时，肿瘤潜伏期延长，无肿瘤生存期增加。该实验室现在已经在多个小鼠模型中证明，这种抑制剂可以使乳腺肿瘤保持休眠状态。

尿液中的肥胖和癌症生物标志物

摩西实验室现在想将这些发现转化为绝经后的乳腺癌妇女，利用其著名的尿液生物库．该实验室的目标是通过检测尿液中的生物标记物来筛查肥胖或超重女性是否患有乳腺癌，这些生物标记物表明肿瘤已经血管化并开始生长——甚至在可触及之前。

摩西说，检测呈阳性的妇女可能会接受血管形成抑制剂或其他靶向药物的治疗，以使她们的癌症处于休眠状态，或至少减缓其发展速度。她的团队已经确定了一组尿液生物标志物，并正在验证它们在不同癌症类型(包括乳腺癌)中的效用。

在一项相关调查中，研究小组正在比较女性在减肥手术前后的尿液样本，以观察手术后生物标志物是否发生了变化。如果任何女性患上乳腺癌，研究小组可以在她们早期的尿液样本中寻找可以预测癌症的标志物。

分析脂肪组织

研究人员还通过首次从绝经前和绝经后妇女身上提取脂肪细胞(脂肪细胞)来探索癌症背景下脂肪组织的变化。他们与奥本山医院和贝斯以色列女执事医疗中心的乳房外科医生苏珊·波利斯医学博士和梅格·洛茨博士合作，获得了手术切除的乳房肿瘤周围的脂肪组织。为了进行比较，他们从做过缩胸手术的健康女性身上获取了乳房脂肪组织。

“我们可以使用RNA测序和其他方法来寻找基因开启和关闭的差异，以及蛋白质组学来观察组织分泌的因素，”罗伊说。“然后我们可以测试这些因素，看看它们是如何影响肿瘤细胞的。一旦我们有了目标列表，我们就可以尝试在培养皿和活体小鼠中敲除它们，看看这是否会影响肿瘤的进展。”

通过这些和其他资源，该实验室的最终目标是深入了解与肥胖相关的癌症。

“肥胖和许多癌症之间的联系终于得到了重视，”摩西说。“我们有机会确定这些关联背后的机制，并利用它们来开发针对这些特殊类型癌症的治疗和诊断方法。”

参考:杨军，李建平。摆脱乳腺肿瘤休眠:肥胖与更年期的趋同。PNAS．2022; 119 (41): e2204758119。doi:10.1073 / pnas.2204758119

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