骨骼肌醇刺激CD38在多发性骨髓瘤和急性髓系白血病细胞系中的表达

Inecalcitol (Hybrigenics)是一种维生素D受体激动剂，其特点是具有高抗增殖作用和低钙离子潜能(1)，允许其以高剂量口服给药给人类癌症患者(2)，目前在AML的II期临床试验中。

目前的研究结果表明，CD38蛋白在多发性骨髓瘤(MM)细胞和急性髓系白血病(AML)细胞表面上调。

CD38是daratumumab的靶点，daratumumab是2015年批准的首个治疗性抗CD38单克隆抗体，用于治疗复发难治性MM (Darzalex®，Genmab和Janssen)(3)。有趣的是，在至少实现部分缓解(PR)的患者中，CD38在MM细胞上的预处理表达水平明显高于实现部分缓解(PR)的患者(4)。提高CD38表达水平是增强抗CD38治疗疗效的下一个合乎逻辑的药理学步骤。

人类MM细胞系MM1。S显示CD38阳性(CD38+)和CD38阴性(CD38-)细胞混合，从单个细胞标记强度的分布谱可以看出。经不骨化醇处理后，所有MM.1S细胞都变成CD38+，其表面CD38总浓度乘以5(定量细胞术:处理72h后每个细胞结合200000个CD38抗体，而载体处理细胞结合40000个)。无骨化醇处理72h后CD38升高的EC50为0.5 nM。

研究还发现，尽管大部分是CD38-，但所有来自人类AML细胞系HL-60的细胞在不骨化醇处理后都变成了CD38+，其CD38标记强度增加了10倍(定量细胞术:处理72h后每个细胞结合了30,000个CD38抗体，而载体处理细胞结合了3,000个CD38抗体)。无骨化醇处理72h后CD38升高的EC50为0.3 nM。

研究了不骨化醇活性的时间过程:在AML HL-60细胞系开始治疗48小时后，在MM MM. 1s细胞系开始治疗72小时后，观察到其最大效果。

无骨化醇上调CD38 mRNA (qPCR，结果未显示)，导致蛋白量增加(Western Blot)。

自从这些对2个细胞系的初步研究以来，在另外4个MM细胞系(MM. 1r, H929, L-363和rmi -8226)和3个AML细胞系(U-937, MOLM-13和THP1)上也得到了类似的结果。只有U266 MM细胞系对不骨化醇不敏感。CD38在其他血液学和非血液学细胞系中均未上调。

总之，这些结果表明，骨化醇在MM和AML细胞系表面具有早期、有效和可重复的CD38诱导作用。

这些发现有力地支持了在临床中测试不骨化醇与抗cd38疗法(如daratumumab)联合使用的想法。无骨骼肌醇可能会加强daratumumab在多发性骨髓瘤中的应用，也可能打开急性髓系白血病作为daratumumab新的治疗指征。

1-Okamoto R等，2012，国际肿瘤杂志;马毅等，2013，细胞周期

2-Medioni J等，2014，临床癌症杂志

3-Sanchez L et al.， 2016, J Hematol Oncol;van de Donk NWC等人，2016,Immunol Rev

4-Nijhof IS等人，2016，血液