单极纺锤体1 (MPS1)激酶强效选择性抑制剂的发现

蛋白激酶MPS1是纺锤体组装检查点信号的重要组成部分，在许多人类癌症中异常过表达。MPS1是在染色体不稳定和非整倍体肿瘤中过度表达最多的25个基因之一;pten缺陷的乳腺肿瘤细胞特别依赖MPS1生存，使其成为肿瘤学中重要的目标。在这次演讲中，我将介绍基于1h -吡咯[3,2-c]吡啶支架的强效和选择性MPS1抑制剂的发现和优化，以MPS1抑制的基于结构的设计和细胞表征为指导。我们的研究获得了有效的选择性化学工具化合物CCT251455，它稳定了MPS1的非活性构象，其激活环以与ATP-和底物肽结合不兼容的方式有序排列。CCT251455在HCT116人肿瘤异种移植模型中显示出良好的口服药代动力学特征，并显示出对MPS1的剂量依赖性抑制。因此，它是一个有吸引力的工具化合物，以进一步阐明MPS1抑制的治疗潜力。