进一步维药物发现:结合3 d文化与万能

使用三维(3 d)细胞培养在药物发现领域加快了在过去的十年。运行在与三维细胞培养技术的进步是人类细胞的增长使用来自诱导多能干细胞(万能)。研究人员感兴趣的测试药物在生理上最相关的模型,因此,它只是一个时间问题,这两种方法融合,提供优化的系统疾病模型和药物毒性测试。

“这是自然的研究人员说,‘好吧,如果3 d文化生长细胞的最佳生理条件和结果,你得到最好的生理数据,如何利用iPSC-derived细胞在3 d文化中,“”解释了理查德•Eglen副总裁和总经理,康宁生命科学。

“科学,真正促使这种融合是人类细胞则更多的采用;作为一个结果,我们现在有缺失,针对疾病的HiPSCs。”

换句话说,研究人员现在可以利用它们各自的优势技术,为他们提供最好的模型,“从疾病研究,药物发现,在某些情况下,诊断,“Eglen解释道。

三维细胞培养和细胞则在药物发现和疾病建模

3 d文化已经成为一个标准的实践对疾病模型和药物发现。时确定药物的影响,或模仿人类疾病动物模型往往不足,还有使用它们的伦理问题。

3 d文化允许人类细胞生长并在一个三维的人工环境与周围环境互动这更像在活的有机体内状态。

人类细胞生理上显然是更相关的动物身上提取的组织相比,和药物毒性测试是一个具体的例子,演示了使用人类细胞的明显的好处。“如果你可以使用人类iPSC派生肝细胞生长在3 d,你可以得到一个更好的预测会发生什么在临床测试中,“Eglen说。

“动物模型不能预测会发生什么在人类。你可以测量药物代谢,但人类肝细胞表达不同的酶在不同层次上看到什么动物细胞。当然,作为一个结果,药物对人类细胞和动物细胞的反应是不同的。”

这一事实可以提供几乎无限数量的细胞则是药物发现研究人员一个额外的好处。一旦你获得的细胞,你可以获得他们无限量的细胞是高度可再生的。

但是,无疑使用3 d的最大优势之一人工培养的细胞则是,“你可以使用不同的细胞”。使用特定的细胞提供了数据的有效性和安全性的药物化合物在一个非常具体的患者人群。

“你现在可以从患者心脏细胞生长有一个特定的突变的蛋白质在他们的心脏细胞,然后你可以测试化合物在这些心脏细胞,”Eglen解释道。

建模与3 d细胞系统进步的疾病

通过与patient-derived 3 d细胞现在可以生成模型,许多疾病的机制提供有价值的见解。根据Eglen,神经科学领域重大进展:“帕金森病、亨廷顿氏舞蹈症和阿尔茨海默病,都是受益极大地从大脑三维模型基于细胞来源于万能”。

三维细胞培养可以长寿,这意味着现在可以创建模型,模拟的进步改变疾病的发展随着时间的推移——例如神经退化。

细胞培养的这个时间方面被称为“四维空间”。这在细胞培养中添加维度建模时进步至关重要的疾病——帮助确定的急性和长期暴露在药物的影响。

“如果你思考发展中化合物来治疗阿尔茨海默病例如,你真的想要的药物可以影响疾病的发展相对于那些将有严重影响,“Eglen说。

使用万能——优势细胞系来源于传统的来源

这两个不灭的和主细胞系的传统来源。主细胞的主要挑战是,数量有限,由于被直接从一个特定的病人或cadaver-type来源。

永生化细胞,另一方面,无限增殖,可以,因此,培养了几代人。然而,Eglen很快指出一个单独的缺点,应该考虑在使用永生化细胞系:“如果他们无限增殖细胞,他们是不朽的。结果,他们非常严重改变相对于他们当他们第一次孤立。”

“考虑到海拉细胞线,原本孤立的从亨丽埃塔缺乏——在一代又一代,一代又一代的这些细胞被永生的他们第一次被孤立的时候改变了很大,因此你必须问这个问题:“有关如何他们现在相对于当他们首次发现吗?’”。

为了避免与不灭相关联的问题,以及丰富的细胞,研究人员正在转向万能。

“你可以把来自多个来源的细胞则,如皮肤细胞,例如,或血液细胞。所以,他们很容易孤立——它真的是一个突破性技术的疾病模型和药物发现,“Eglen解释道。

受益于这些技术领域的研究

有很多领域的研究正受益于使用万能和3 d细胞培养。在这里,我们强调三个例子:

糖尿病性视网膜病变

糖尿病性视网膜病变影响视网膜内的血管行后面的眼睛。在糖尿病患者中,视力丧失的最常见原因。

发育和干细胞生物学的进步取得了成功多能干细胞分化成成为可能视网膜细胞。

第一个3 d视网膜结构的描述来自已经出现早在2009年,当迈耶 et al。 显示人类胚胎干细胞和诱导多能干细胞可以用于视网膜发展模式和模拟早期视网膜形成3 d。

“iPSC-derived视网膜细胞生长能力的3 d是允许人们了解糖尿病,视网膜变性的基础知识以及思考增长细胞坏死细胞取代。因此,尝试更换一些发生在糖尿病患者的视力。”

Achberger et al。 最近讨论了视网膜干细胞的使用模型在2018年的一篇论文并突出显示可用的视网膜干细胞模型和当前的应用程序。

心肌疾病

细胞治疗是为患者提供新的希望有经验的心肌梗死(MI)——也被称为心脏病发作。心肌梗死时引起的血液流向心脏变得阻塞。这心脏血液供应中断可以引起心肌损伤,可危及生命。

拉蒂 et al。 在2014年出版的使用则为post-myocardial梗死修复。他们强调大量的临床前研究mi后使用万能细胞疗法。万能干细胞可以分化成所需的心脏细胞谱系,然后可以移植到受损的心脏(注射或组织工程心脏补丁)。

“心脏病发作后,你得到一个已经死亡的细胞数量的心绞痛发作。可以看看发生在这些细胞和替换他们,可能与iPSC-derived细胞生长在3 d是一个迅速发展的领域,“Eglen解释道。

2018年5月,日本厚生劳动省允许科学家来治疗心脏病患者细胞来自万能。

胶质母细胞瘤

多形性胶质母细胞瘤(GBM)——也称为胶质母细胞瘤,是a快速增长的类型的大脑肿瘤,多发的神经胶质细胞。“绿带运动”是一个侵略性的癌症,通常在15个月内死亡的诊断结果;随后有一个无情的需要开发新的疗法改善生存。

虽然许多药物已进入临床试验,目前只有四个得到FDA的批准“绿带运动”。缺乏成功可能归因于这样一个事实:临床疾病模型不概括人类“绿带运动”的特性——这意味着他们糟糕的预测药物的疗效一旦进入人类临床试验阶段。

威尔逊 et al。去年发表的一篇论文,详细的一代“oncospheres”(在无血清培养的球状体媒体与生长因子)来自人类胶质母细胞瘤。这些oncosphere(球体)模型更准确地模拟原始肿瘤的遗传和表型特征,相比传统的疾病模型。研究人员能够证明oncosphere细胞系是适合高通量药物筛选细胞生存能力——表明他们有可能帮助确定铅化合物。

林口 et al。报道,2019年3月,脑瀑样神经胶质瘤(格力高)的开发模型,制动发动机特定的本,,目的是克服当前的临床前胶质母细胞瘤模型的局限性。通过使用patient-derived神经胶质瘤干细胞和人类大脑瀑样团队能够产生了格力高模型,帮助科学家更准确地研究GBM生物在人类大脑的环境中。

识别和克服挑战与3 d使用万能

同时3 d文化已经存在了近十年,则无疑是已知的约翰·b·古尔和Shinya Yamanaka早在2012年就获得了诺贝尔奖,这两种方法的结合是推动科学家发展更复杂的和新颖的协议合作使用。在某些情况下,解释了Eglen这些协议”从实验室到实验室,他们不是常规做法。人们仍然工作的最佳技术条件。”

有鉴于此,Eglen建议中包含的领域是目前研究实验室,并没有使它成为“主流药物发现”。

“主要的挑战是开发标准化的协议的复杂性,然后你可以考虑提出更为常规的研究。我认为它将到达那里,我只是认为它反映了新奇和快速增长的速度场的时刻”。

理查德Eglen劳拉·伊丽莎白·兰斯顿来说,科学技术网络作家。188金宝搏备用