BNA访谈系列:与教授安德斯•比约克隆德的大脑修复和再生

英国神经科学协会(BNA)的节日神经科学2019年4月,我们有幸与一些有影响力的神经科学家坐下来,讨论他们的工作。我们组装这些成绩单BNA采访系列。这里,我们采访隆德大学的教授安德斯•比约克隆德在基础研究的使用干细胞移植治疗帕金森病。

Ruairi Mackenzie (RM):最近神经科学已经开始升值,大脑不是一个固定的器官——它改变随着时间的推移和再生。我们能够展示如何呢?

安德斯·比约克隆德(AB):当然,的确,成年人的大脑和脊髓不再生很好或在许多情况下,完全不是。当然,这是一个挑战现代神经科学研究首先,试图理解为什么这么?有一个简单的解释,他说,大脑是再生,因为事情太复杂,让虚弱的努力可能只是搞砸了在再生。如果是这样的话,那么抑制或封锁从大脑中神经元再生的努力将是一个理性的方法从大脑本身的观点。

现在,我们必须以某种方式,证明这是错误的。我们的主要兴趣是帮助修复大脑本身。理想情况下,一个希望看到大脑能够做同样的治疗,例如,皮肤。如果我们得到一个皮肤伤口,组织协调再生,我们将得到回馈,非常接近正常皮肤。

应该有可能,这个想法是一个应该能够恢复发展项目,活跃在构建大脑首先在开发过程中。研究确实能够证明这些控制再生机制和治理开发也存在于成年人的大脑。例如,长途轴突预测可以通过移植重建细胞。如果你介绍新的未成熟的细胞到大脑或脊髓,他们将能够沿着适当拉长和成长轨迹,找到合适的目标和连接。

显然,指导机制和目标识别机制基本正确的连接,他们大脑中存在但不积极利用场景的创伤。今天有更大的希望,我认为,我们将能够控制,利用固有的再生能力,帮助大脑自我修复。

RM:在现代神经科学,干细胞是一个有用的和相对常见的神经科学技术我们阿森纳的一部分。当你开始调查大脑干细胞或成神经细胞被以这种方式使用吗?

阿瑟:当然,当我们开始在1970年代。情况很消极,因为早期的尝试引入新的大脑细胞元素给了非常令人失望的结果。神经元显示没有生存。为什么我们有兴趣的性能成神经细胞在大脑中来自或灵感来源于研究使用类似的移植到前室。这是一个典型的技术可以,可以说,文化细胞和组织表面的虹膜。就变得有点像一个培养室与特定的优势,你可以通过角膜看。通过一个简单的显微镜下,你可以看一下组织块。虹膜vascularised非常好,所以各个部分的组织可以支持新的血管供应。这个已经被用于研究各种交互的组织块。

当我们开始工作的时候,有发表的研究表明,胎儿大脑组织,如果它是在特定的发展阶段,可以使生存在前室。然后带虹膜出去时,他们可能表明,轴突生长在虹膜表面在一个非常活跃和结构化的方法。这让我着迷。我认为如果可以得到这种细胞生存的眼睛,为什么就不能生存在大脑中是可能的吗?第一个方法更有好奇心的驱使,看看我们能实现吗?此外,我们有这个新组织荧光技术,是由我的上司在隆德在实验室里。,允许使用多巴胺和5 -羟色胺神经元的选择性可视化作为发射器。

第一次,这使得想象具体的神经元数量。细胞体、轴突和终端。与曾经可能与一般的技术,比如银技术,常用的当时,我们可以跟踪精度高,贪污的轴突生长。成为了重要的技巧,我们使用。我们把胎儿成神经细胞的多巴胺和5 -羟色胺神经元和神经元移植。最初,在海马体,因为它有一个很好的结构化解剖学和我们可以显示这些神经元的存活能力,增长,建立神经支配模式都几乎相同的正常神经支配模式。这激励我们继续刚刚的帕金森模型介绍了使用6-hydroxydopamine毒素,这是一个新的事情。你可以将它注入到黑质和消灭多巴胺系统。

RM:这将重建的影响在帕金森病可能发生什么?

阿瑟:是的。你会得到一个很好地测量的运动障碍,但另一件事是,当你注入这一侧毒素,可以消灭多巴胺创新在同一半球,而另一个半球是正常或完好无损。我们使用这种模式。我想说,我们的突破,我们在1979年所做的那样。其实今年40年前。

RM:参与了移植过程在人类大脑细胞注射吗?他们是如何传入大脑?

阿瑟:他们是。我们最初的方法是采取小块,把它们放在但很难达到大脑中任意点。在第二步中,我们把它变成我们称之为细胞悬液技术,这是科学家用来产生分散的细胞培养。我们采用这种技术,我们可以注入定义大量的细胞,在这种情况下,纹状体。通过仔细选择供体细胞的年龄,他们可以很好地生存。在下一步中,我们得到了许可做类似的实验组织人类胎儿流产。我认为对我们来说,情况是有利的,在瑞典,堕胎是普遍承认,而不是一个非常有争议的过程。

我们得到了许可,最初,为此在大鼠免疫抑制和我们可以表明,我们可以从人类胎儿得到相同类型的准备材料,移植到大鼠模型和让他们生存和功能。在下一步中,一起和我亲密的合作者,神经学家奥尔·林德沃,然后走到伦理委员会问我们是否可以在病人被允许这样做。,原来是一个主要的过程对我们来说,在瑞典医学介入及其伦理学会代表团制定指导方针,然后建造到瑞典法律移植。

它允许我们继续前进,做第一个病人和我们发现的过程是一个从四到五胎儿收集细胞捐献者为了得到足够的细胞移植大脑的一侧,这意味着一个病人,我们需要组织从8到10捐助者的手术是在两个阶段。第一个大脑的一侧,然后后来,第二大脑的一侧。

RM:你看见什么发生在你的病人移植神经元时?临床效果是什么?

阿瑟:好吧,前两个病人显示没有影响。什么是重要的在这一点上,是正电子发射断层扫描(PET)刚刚研究大脑中的多巴胺系统的介绍。这是一个放射成像技术和帕金森病的主要方法的使用是fluorodopa使用示踪剂。Fluoro-18-DOPA是一种示踪剂,可以与宠物成像技术。已经介绍了几年前,它允许我们显示,在前两个病人,细胞材料没有幸存下来。没有fluorodopa长大的信号。我们发现这项技术不够好,精炼后,下一轮的病人,我们得到了预期的生存。我们可以监测移植使用fluorodopa成像技术的发展,看看信号增长随着细胞轴突到去神经的壳。病人数字3和4,显示非常清晰,也很鼓励复苏,他们的运动机能。让我们赚钱的继续,所以在隆德项目,我们一共订了18例在接下来的十年。

RM:多少是治疗成功的?

AB:嗯,我想大约三分之一显示治疗有意义的改善,我们还能够跟随他们中的一些人在很长一段时间,超过20年。现在有几个改善的情况已持续了很长时间。在过去的几年里,我们也可以学习他们的大脑他们死后,简单的自然原因和能够看到移植显示很好的长期生存,最重要的是,核的神经移植术是大量的在这种情况下。

RM:为什么你认为它在有些人的大脑而不是在工作吗?它是与神经的移植还是环境?

AB:当然,我们正在讨论。我认为人应该清楚这个胎儿细胞材料标准化是不可能的。它会有所不同,这取决于它的采购和什么样的污染可能会有。实际的解剖,被碎片,细胞的组成材料,材料的可行性取决于它已经存在多久。这一切在一起,意味着我们不得不接受,每个细胞植入病人不同病人。现在,不排除也有病人选择的一个重要方面,因为很明显,多巴胺细胞替代运动损伤的病人才会有意义,主要症状是由于多巴胺的损失。换句话说,患者必须对左旋多巴治疗(大多数帕金森患者给出)的一个好方法。

这意味着病人不应该太先进,因为随着时间的推移,许多帕金森氏症患者会出现越来越多的非反映了这样一个事实:疾病的症状和过程扩展超出了多巴胺系统。在最初的时期,第一个五到十年的疾病,残疾的主要原因是多巴胺神经元的损失,但疾病的过程,这是由于蛋白质积累和聚合,将进步。是很重要的选择相对较早的疾病的患者。

RM:在随后的病人你几十年来在细胞存活下来的,他们表现出这些非症状或者停止运动症状停止进展到大脑的其他区域?

阿瑟:我想表明的是潜在的疾病是修改的。在良好的情况下,或多或少运动症状消失,它允许他们停止多巴胺药物治疗,但这并不妨碍底层的进展。例如,我们有帕金森患者痴呆了随着时间的推移,尽管多巴胺功能移植。

RM:我们现在有诱导多能干细胞(iPSC)现在你提到定制干细胞的使用。他们是改善患者的结果吗?

阿瑟:嗯,我认为这将是一个非常重要的进步能够使用完全标准化的细胞材料。干细胞衍生神经准备的一个优势是,他们将制服。他们将大量生成,然后冻结在整除这意味着每个病人将收到相同的细胞制备。

我们也可以控制细胞的构成材料。例如,有明显的迹象表明,污染与5 -羟色胺神经元移植从胎儿可能有负面影响。我们知道,(iPSC)准备,他们是完全免费的5 -羟色胺神经元,这意味着另一个元素的变化将被消除。否则,我认为如果我们的将来,我认为最主要的,最重要的影响多巴胺细胞替换在帕金森将可以结合其他疾病模式减慢或阻止潜在的疾病过程。举例来说,这可能是一个基因therapy-like方法,它可能会阻止或减少这种protein-driven病理学,最有可能退化的一个重要原因。结合,细胞和基因治疗,基因治疗的慢下来,和细胞疗法是恢复丢失。我认为这可能是最强大的应用程序。

RM:听起来像一个非常激动人心的未来。

AB:是的,这就是我们期待的。

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