癌症生物标志物:液体活检革命
生物标记物——可测量的生物实体——是精准医疗的关键。在癌症领域，人们正在寻找生物标志物来早期发现疾病，监测治疗效果并预测结果。
哈佛医学院Julia Dyckman Andrus教授、波士顿儿童医院主任Marsha a . Moses博士说:“我们越早发现癌症，我们就能更好地治疗它，你越早知道一种药物是否有效，你的医生就能越早修改治疗方案。”
基于分析肿瘤活检的遗传或基于蛋白质的生物标志物的临床试验已经在指导治疗方面发挥着越来越重要的作用。但研究人员现在正在寻找一种非侵入性的体液检测方法，这种方法更容易收集，比如血液或尿液，即所谓的液体活检。
摩西说:“仅仅看几滴尿液就能给你很多关于病人情况的信息。”
液体活检不仅对病人来说更简单，还能让医生更快更有规律地得到结果。它们甚至提供了自我监控的潜力。
蛋白质生物标志物的发现
尽管研究人员使用许多不同的平台来发现生物标志物，但质谱法通常用于鉴定基于蛋白质的标志物。由于它的灵敏度，它可以在复杂的混合物中检测到非常低丰度的蛋白质，使研究人员能够识别患者与年龄匹配的健康对照中蛋白质水平的极其微小的差异。
“我们已经研究了一个名为MMPs和ADAMs的酶家族，它们与肿瘤发展的许多关键步骤有关。我们在血液和尿液中都发现了它们，但如果你是健康的，尿液中就不应该有它们。”
“人们认为，尿液中出现MMPs肯定是一个错误，因为它们是高分子量蛋白质，教科书上说它们超过了肾脏的过滤极限。但事实证明这不是真的，只是以前的方法不够灵敏，无法检测到如此微量的蛋白质，”她补充道。
改善量化
然而，尽管质谱法是一种很好的蛋白质鉴定工具，但一些基于质谱法的技术在测量样品中的相对或绝对数量方面并不那么好，而这对临床应用至关重要。但是其他类型，比如相对定量和绝对定量等压标记可以帮助提高这种能力。
摩西解释说:“这项技术使我们能够在相同的条件下分析疾病样本和健康年龄匹配的对照——所以你可以同时得到识别和量化。”
一种强大的新策略的发展被称为全理论质谱序列窗口采集(SWATH-MS)使研究人员能够在更大的范围内获得一致和定量准确的蛋白质组学数据。
曼彻斯特大学斯托勒生物标志物发现中心主任托尼·惠顿教授兴奋地说:“这是一项改变游戏规则的颠覆性技术，因为它可以让你对数百或数千种蛋白质进行相对量化，从而观察到非常大的群体。”
然而，这给研究人员带来了一个新的挑战——生成大量的数据，而这些数据需要高端的生物信息学来解释。
惠顿说:“这是一个大数据问题，现在完全可以使用我们的生物信息学家和世界各地其他人开发的方法来处理。”
验证是关键
由于发现研究相对容易，潜在的新生物标志物的管道不断增加。然而，有一个很大的流失率，许多有前途的候选人在随后的研究中经不起更仔细的审查。
摩西说:“我认为这可能有多种原因，但我们都需要在大样本队列中更好地验证初步发现。”
考虑到这一点，研究人员制定了指导方针的关键步骤，即首字母缩略词备注——旨在提高一致性并确保报告肿瘤生物标志物研究的严格标准。
Moses说:“现在大多数期刊都要求你能够证明你遵循了这些建议，我认为这是朝着更严格的验证迈出的了不起的一步。”
在不同地点收集临床样本的不一致也会阻碍成功。因此，一个全新的领域biorepository科学已经出现，重点是开发工具和资源来指导使用生物标本的研究。
“我想现在每个人都意识到样本收集和储存对于成功发现和验证生物标志物是多么的重要，”Moses说。
弥合差距
随着技术、生物信息学的进步以及研究设计和过程的改进，现在一切都已经到位，可以通过开发来推动更多的临床生物标志物。研究人员热衷于强调他们的成功案例。
惠顿说:“通过研究从一项大型前瞻性卵巢癌研究中收集的血液样本，我们证明了使用质谱法测量的蛋白质特征具有预测疾病风险的能力。”
这个团队最近公布了令人鼓舞的结果吗从对四种蛋白质的分析中，他们正在继续进一步完善他们的风险算法的预测性。
惠顿补充说:“我们还进行了一项小型发现研究，发现了一组令人鼓舞的蛋白质，可以早期发现肺癌。”
其他人在尿液样本方面也取得了类似的成功。
“我们研究了一种叫做乳腺癌患者尿液中的ADAM12这表明它存在于乳腺癌形成的最初阶段，并随着疾病的进展而增加。从那时起，我们已经在成千上万的尿液样本中验证了它作为一种重要的非侵入性生物标志物，支持它在诊断和预后方面的潜在用途，”Moses说。
我们继续研究了患乳腺癌风险较高的女性，发现ADAM12与MMP9发生了多重作用是一个很好的风险预测器，”她补充道。
组合的力量
人们还对蛋白质与其他形式的生物标记物(如循环肿瘤细胞或血液样本中的肿瘤DNA)进行多路复用的潜力寄予厚望。
今年早些时候，一项这样的研究登上了头条使用一种叫做cancerSEEK的血液测试它结合了一组蛋白质和循环肿瘤DNA标记物，能够早期发现八种不同的癌症。其他一些研究也在使用这种组合方法。
惠顿说:“我预见，基于这种工作，未来我们将使用更复杂、更敏锐的工具来监测人们的早期癌症。”
展望未来
随着越来越多的生物标志物从实验室推向临床，研究人员对开发一系列用于癌症诊断和治疗的非侵入性测试的潜力感到兴奋。
惠顿说:“我认为该领域可以在监测健康方面取得影响，对治疗的反应和使用样本的诊断相对容易获得。”
由于其相对低成本和易于收集，液体活检也为扩大范围带来了新的机会。
摩西说:“我们还在努力开发一款智能手机应用程序，这可能会产生巨大的影响，特别是在缺乏最先进技术的地方。”
