药物筛选:细胞增殖试验执行在一个鼠标
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尽管许多新细胞化验进入药物发现场景在过去的几十年中,我们仍然缺乏一个可预测的工具时选择化合物或异种移植测试的细胞系。缺乏的是什么?
细胞模型不占的化合物所面临的挑战当注入小鼠血清浓度高,抑制因子的存在在鼠标或简单的药代动力学1或biodistribution问题。如何执行化合物筛选小鼠体内呢?hillingshead的实验2et al。来自美国国家癌症研究所的想法限制肿瘤的生长细胞中空纤维组成的半透膜,使化合物进入细胞并对其采取行动。简而言之:一个3 d细胞增殖测定小鼠体内进行。
中空纤维得到充满了肿瘤细胞悬液,结果得到关闭,纤维植入老鼠。纤维在鼠标停留几周时鼠标接收治疗。纤维限制肿瘤细胞的运动,而营养物质、气体和化合物可以自由旅行。最后,纤维将被孤立和抗肿瘤效果的化合物将被量化评估的活细胞。膜切断500 kda允许小分子化合物的抗增殖效果的评估,以及antibody-drug-complexes的抗体。
一个试验来决定一个成功的异种移植研究的许多方面
合同研究组织ProQinase专门从事抗癌药物开发领域,使中空纤维模型可用于药物发现社区。
中空纤维模型有助于确定许多方面成功的异种移植研究计划:
- 复合优先级:因为小群体大小的老鼠三到六14化合物的抗增殖能力可以比较在一个老鼠研究肉搏战。
- 选择合适的肿瘤模型:调查功效的化合物在一个鼠标对12个细胞系研究是可能的。
- 目标接触和药效学的影响的证据3如抑制酶活性、DNA损伤4,破坏微管5和细胞周期6可以分析。
Holger韦伯博士ProQinase动物试验单位主管说,“中空纤维模型发展还没有达到,提高预期对未来药物发展产生影响。”
进行全面研究演示中空纤维模型的预测价值(见下图)。九个细胞系进行了测试,中空纤维模型预测在异种移植研究中在任何情况下的响应。这个结果是一致的在韩国进行的一项研究7有20个细胞系表现出92%的预测价值。此外,93%的预测价值的研究中被证实与patient-derived细胞系8在中国。
目前,限制存在不直接作用于肿瘤细胞的化合物如immune-modulating化合物或化合物干扰肿瘤基质的沟通。
中空纤维分析预测在活的有机体内疗效90%以上的化合物
进行全面研究演示中空纤维模型的预测价值(见下图)。九个细胞系进行了测试,中空纤维模型预测在异种移植研究中在任何情况下的响应。这个结果是一致的在韩国进行的一项研究7有20个细胞系表现出92%的预测价值。此外,93%的预测价值的研究中被证实与patient-derived细胞系8在中国。
目前,限制存在不直接作用于肿瘤细胞的化合物如immune-modulating化合物或化合物干扰肿瘤基质的沟通。
激酶抑制剂Crizotinib测试肿瘤生长抑制对中空纤维模型中9细胞系(红色)和皮下异种移植研究(灰色)。
同时,科学家和老鼠有优势
- 预选的肿瘤模型和复合候选人更为经济,因为它减少了异种移植的数量研究。
- 需要更少的老鼠由于低变异性的分析,允许小组规模。
- 由于研究时间短,更少的动物每组和一个总体减少研究数量更少的化合物是必需的。
- 中空纤维模型交付结果在短短两个星期。
ProQinase动物设施主管辛西娅Obodozie博士,尤其吸引了中空纤维模型:“从伦理的角度来看,首先,老鼠不受通常的负担轴承由于肿瘤生长是肿瘤局限于纤维。第二,分析运行这样一群低变异性大小的三到六老鼠是足够大幅降低所需的老鼠数量比传统异种移植研究。”
改变游戏规则
中空纤维模型有潜力改变药物发现。美国国立卫生研究院为例,将中空纤维模型在药物发现常规:“中空纤维的测定[…]被利用作为初始在活的有机体内体验代理发现可再生的活动在体外抗癌药物屏幕。”9每个实验室的化验现在可以在学者、生物技术和制药公司用于测试新的抗癌药物可能大大加快这一进程,增加成功的药物发现的机会。
引用
1。Karlsson Jonsson E,弗里勒,密苏里州,et al .决心对肿瘤细胞的药物影响,宿主动物毒性和药物代谢动力学在中空纤维模型大鼠,癌症Chemother杂志。2000;46 (6):493 - 500
2。hillingshead的实验MG,小巷MC, Camalier TF, et al .体内培养的肿瘤细胞中空纤维,生命科学。1995;57:131 - 141
3所示。Temmink哦,普林斯HJ,范Gelderop E, et al。中空纤维测定fluoropyrimidines体内药效学模型在结肠癌,Br J癌症。2007年1月15日;96 (1),61 - 6
4所示。梁有限公司Suggitt M,斯DJ, et al。体外,体内,而在硅片分析抗肿瘤活性的2 - (4-amino-3-methylphenyl) 5-fluorobenzothiazoles摩尔癌症其他。2004年12月,3 (12):1565 - 75
5。Suggitt M,斯DJ,佩蒂特GR, et al .中空纤维的表征分析测定微管破坏体内的癌症研究杂志2004年10月1日,10 (19):6677 - 85
6。大厅,Krauthauser厘米,Wexler RS, et al .中空纤维测定:继续描述新方法,外科杂志2000;3 - 4月20日(2):903 - 11
7所示。李KH和李KH。之间的相关影响体内中空纤维在药物筛选试验和异种移植化验,Res治疗癌症。2005年6月,37 (3):196 - 200
8。王张F, W,长Y, et al .表征药物反应的迷你patient-derived异种移植小鼠预测癌症患者临床治疗反应,癌症Commun (Lond)。2018年9月26日,38 (1):60
9。Monga M和Sausville EA NCI发育治疗计划:分子目标和药物发现过程中,白血病。2002年4月,16 (4):520 - 6
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