表观遗传学和药物发现
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研究工作旨在提高我们理解表观遗传因素在疾病中的作用近年来显著增加,与表观遗传调节异常与许多疾病有关,其中包括;一些癌症、自身免疫性疾病和神经系统疾病。1
这个协会有点燃兴趣发展的方法治疗目标表观遗传调控——特别是许多表观遗传修饰是可逆的。本文旨在突出关键类型的表观遗传修饰,总结当前和新兴的药物发现的努力目标表观遗传失调,将讨论一些表观遗传疗法的好处和挑战。
表观遗传学是什么?
表观遗传学是研究修改DNA改变基因表达的方式。它不改变个体的潜在遗传密码。表观遗传修饰的影响基因开启和关闭的时候。
Esteller博士癌症表观遗传学和生物学项目主任(PEBC) bellvige生物研究所(IDIBELL)阐述了:“表观遗传学的遗传基因活动,并不依赖于裸DNA序列。因此,所有这些化学修改DNA, RNA和蛋白质,赋予微分活动和身份我们身体的细胞和组织,有相同的基因组。研究最多的表观遗传标记DNA甲基化和组蛋白修饰。”
类型的表观遗传修饰
| 表观遗传机制 | 描述 |
| DNA甲基化 |
DNA甲基转移酶(DNMTs)添加一个甲基(CH3)DNA,这除了充当一个“标签”从而导致激活或(更常见)基因表达的镇压。2(图1) 最良好的DNA甲基化的胞嘧啶的甲基在5-position核苷酸环的形成导致5-methyl-cytosine (5-mC)。3 |
| 组蛋白修饰 |
表观遗传因素与组蛋白结合“尾巴”,变化的程度DNA缠绕在组蛋白。这改变了基因的可访问性,DNA通常会“隐藏”可能成为“可见”,因此基因在这段DNA转录和表达。2(图1) 最良好的组蛋白修饰(由组蛋白甲基转移酶甲基化和乙酰化作用(通过乙酰基转移酶)H3和H4。3 |
| 基因组印记 |
基因组印记导致基因表达parent-of-origin特定的方式。一些从母体遗传的等位基因的基因表达,而另一些从父本继承了等位基因的表达。4 |
“至少有两种方式,表观遗传学可以用于药物发现。首先,酶负责改变表观遗传代码可以有针对性。这种方法将“改造”染色质和影响全球大规模的基因调控,”说加里·s·Firestein医学博士,副副校长和院长转化医学在加州大学圣地亚哥分校的健康。
“另外,异常的表观遗传标记可以用来定义单个基因疾病负责。而不是目标表观遗传学,基因异常可能是药物发现的重点监管的努力。”
确定使用表观遗传学药物靶点
“大多数人类疾病显示细胞丧失或改变身份。它可以是一个变性(阿尔茨海默氏症),一个不成熟的国家(神经发育障碍)或转换(癌症)。因此,药物目标蛋白质参与写作,阅读或消除这些表观遗传标记有吸引力的药物开发的目标。肿瘤学领域的,DNA脱甲基代理和组蛋白脱乙酰酶抑制剂批准临床使用在白血病和淋巴瘤亚型,“Esteller解释道。
类风湿性关节炎与亨廷顿氏舞蹈症连接发现使用表观遗传学
今年早些时候,研究人员从加州大学圣地亚哥医学院和伊坎在西奈山医学院主要研究结果报道发布的综合外遗传性特征呈synoviocytes (FLS)——一个关键的细胞类型与类风湿性关节炎(RA)。“解码”RA的表观遗传景观团队确定重叠RA和亨廷顿氏舞蹈症的原因。
“用一种新颖的算法,将大量的数据生成允许我们确定哪些基因和通路异常RA的监管。尽管我们发现许多基因与免疫有关,并不意外,方法的力量,它能够识别途径能够发挥意想不到的作用。令我们吃惊的是,亨廷顿氏病相关基因是一贯杰出RA的优先级最高的基因。这是意料之外的,是兴奋的一部分使用的方法。”加里·s . Firestein解释道,医学博士,该研究的第一作者。
他们能够验证关键蛋白的角色参与“亨廷顿氏舞蹈症信号通路,表明该研究方法可以作为一种手段确定新的治疗目标。
Firestein评论他们的方法的潜力作为一种手段来帮助其他免疫介导性疾病患者:“通过研究异常调控的基因,我们可以找到新的目标,不能从阅读文献。我的数据,我们希望发现许多基因可用于药物发现。我们开发的平台,是“disease-agnostic”;换句话说,我们可以为其他疾病收集相同类型的数据,确定预期和意想不到的途径,指出开发药物的新方法。我们已经开始做其他免疫介导的疾病。”
表观遗传学在癌症
第一个人类疾病与表观遗传学是癌症——早在1983年。56癌症表观遗传学的兴趣已经继续增加,与特定的重视扩大对不同的表观遗传机制的理解,包括不足和hyper-methylation,印记,染色质修改。5
Esteller领导和他的团队正在研究表观遗传修饰之间的交互和非编码rna,集中精力开发新颖的表观遗传药物:“我们总是在寻找新的表观遗传药物临床前阶段可能是有益的治疗人类疾病。过去,我们参与的初始阶段的实现DNA脱甲基代理和组蛋白脱乙酰酶抑制剂研究新化合物作为抑制剂sirtuins蛋白(一种特殊类型的组蛋白脱乙酰酶),haspin等组蛋白激酶抑制剂组蛋白乙酰化组蛋白甲基转移酶或受体阻滞剂阅读(bromodomain抑制剂)。”
表观遗传与套细胞淋巴瘤药物
Esteller领导的研究小组最近产生的first-in-class抑制剂组蛋白脱乙酰酶6 (HDAC6),在数以百计的不同类型的肿瘤细胞表现出更高的活动称为套细胞淋巴瘤亚型淋巴瘤(制程)。他们的研究结果发表在《Haematologica。
研究人员展示了功效的复合培养细胞,小鼠研究和细胞提取的恢复期患者。“它在这些模型诱导细胞死亡(凋亡),“Esteller说。
Esteller强调的一些优点使用表观遗传治疗癌症的药物:“这些药物毒性较低,他们不是非常昂贵,他们改变了肿瘤细胞的诱导分化能力。此外,他们可以结合其他类型的药物和有潜力提高免疫疗法的效果。”
然而,应该注意的是,有证据表明表观遗传癌症药物的疗效的差异。“与大肠癌相关实体肿瘤如,肺癌和胰腺癌似乎有点抵抗这些药物,表观遗传对血液恶性肿瘤和肉瘤药物更有效。”Esteller提醒。
目标表观遗传机制:考虑与挑战
由于数量有限的酶参与DNA甲基化,出现了犹豫考虑他们合适的治疗靶点,抑制这些酶可能会导致广泛的和潜在的严重不利的毒理学效应。7Firestein警告说:“如果我们更关注的染色质重构目标酶负责创建外基因标记,一个问题可能是潜在的副作用。这些抑制剂可能影响疾病相关基因以及基因与正常细胞的功能。安全性和有效性之间的平衡可能是一个非常细线”。
另一种选择可能是目标的过程和监管组蛋白修饰,因为它需要大量的蛋白质与专业角色——这种个体功能艾滋病的能力有选择性地针对一个特定的蛋白质,从而限制毒性的机会。7
然而,确定正确的目标并不容易,Firestein解释道:“一个关键的挑战是涉水通过众多的潜在目标和优先级。没有短缺的异常调节基因,它将很难测试。”
“然而,主要优势是无偏的性质研究和能力找到意想不到的…”
引用
1。Moosavi, Ardekani。表观遗传学在生物学和人类疾病的作用。伊朗生物医学J。2016;20 (5):246 - 58。
2。Bonetta l .表观基因组学:研究复杂疾病的新工具。自然教育。2008;1 (1):178。
3所示。莱斯特大学。表观遗传学的介绍。来自:https://www2.le.ac.uk/projects/vgec/highereducation/epigenetics_ethics/Introduction # types-of-epigenetic-modification
4所示。Ferguson-Smith AC。基因组印记:出现一个表观遗传模式。自然遗传学评论。2011;12:565 - 75。
5。据美联社,范伯格Tycko b .癌症表观遗传学的历史。自然评论癌症。2004;4:143-53。
6。Feinberg美联社Vogelstein b . Hypomethylation区分正常同行的一些人类癌症的基因。自然。1983;301:89 - 92。
7所示。艰难的DF,et al。表观遗传药物发现:突破免疫屏障。自然评论药物发现。2016;15:835-53。
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