肝脏:球状体的主要一步有意义的体外测试人类肝毒性的潜力

十多年来,制药,化工行业和化妆品研究一直在寻找合适的在体外模型对人体毒性测试,为了减少依赖动物模型和消除相关的成本、可靠性和伦理问题。开发新在体外模型来代替在活的有机体内对于某些目标测试已经证明相当成功。其中包括免疫系统的模型和人类皮肤在体外心律失常模型有望在不久的将来出现。尽管有明显的进步,一个有效的模型肝脏器官毒性测试仍然是难以捉摸的。

当前挑战与传统有关在体外肝脏模型

直到最近,标准的二维细胞培养的癌症细胞系,如hepatoma-derived HepG2细胞,一直是一个可接受的模型急性肝细胞毒性测试。然而,许多肝脏toxicity-inducing药物并不表现出典型的急性细胞毒性。相反,机制需要长时间曝光和多个信号通路往往成为常态,而非例外,当涉及到药物引起肝损伤。此外,许多肝毒性在本质上是特发性的具体原因或没有可识别的机制。因此,即使当前的动物试验和2 d细胞培养模型,许多liver-toxic化学物质仍使它进入后期临床开发和市场。

一个普遍的想法的权利类型的模型,将填补目前空白的动物模型和2 d细胞培养将是一个3 d组织如模型由人类的主要细胞。这样一个系统将更可靠地模仿人类在活的有机体内条件。它可能需要的所有不同的细胞类型的肝脏和某种结构,使细胞相同,因为他们会在人体内工作。

到目前为止,许多复杂在体外肝脏系统已经开发出来,提供给市场,包括micro-patterned共培养,复杂的混合细胞培养,3 d印刷肝组织和各种微流体系统。然而,许多这些系统已经证明费力开发、昂贵的实现,使只有增量预测潜在的进步。也许这些系统背后的思想是,肝脏是一个复杂的组织,因此,最好的在体外模型也需要复杂。但在现实中,最合适的在体外人类毒性的评估模式,只需要一个最预测,无论复杂性。

肝脏球状体怎么能帮助解决的挑战?

一个非常优雅的方法是简单的从初级人类肝细胞形成细胞球体。最近,研究人员基因泰克和卡罗林斯卡医学院已经证明,通过使用一个便宜的,商用圆底,low-attachment 96孔培养板和一小瓶主要人类肝细胞,就可以创造96个小肝micro-tissues能够准确预测肝毒性70 - 80%的时间。虽然这听起来可能不太令人印象深刻,我们应该考虑,啮齿动物和其他动物模型在临床前阶段拥有大致相同的预测精度在数百次的成本。

虽然迄今为止研究结果是有前途的,许多问题还需要考虑与肝脏球状体取代动物肝毒性测试:

• 预测潜在的足够吗?历史数据预测潜在的动物模型是众所周知的记录,不过是球状体的70 - 80%的预测精度足以保证更换吗?
• 有特定的分子结构,导致人类的毒性球状体小姐,但动物实验可以检测吗?因为它是绝对必要的,以确保肝脏球状体可以准确检测特定化学组的毒性,我们应该探索球状体的预测准确性水平是否可以改善通过添加其他肝细胞类型到球体形成。换句话说,hepatocyte-only球状体可能仍然错过了特发性机制可以说是最有可能的逃避当前的筛选。
• 成本效益比率有吸引力足以考虑肝细胞球状体作为肝毒性的一线测试潜力?
• 是一个一对一的替换动物模型足够了,或者将毒物学家需要实现多个测试作为替代吗?如果是这样的话,那么一个单一的成本在体外测试变得无关紧要。相反,所有的总成本在体外测试需要替换一个动物研究也是需要考虑的最重要的人物。
  
  

这些问题,更多的将在未来几年随着越来越多的研究人员和项目开始使用在体外肝脏模型,尤其是球体文化,并报告他们的发现。我们期待着看到在未来一两年的进展。