在药物发现多能干细胞:我们可以遏止不成功的药物吗?

虽然越来越多的药物被开发,更少的人每年通过美国食品和药物管理局(FDA),相比1990年的。¹今天,成本高达26亿美元开发药物平均超过10年。²

制药公司也承认这个问题,调查方法降低这个成本效率低下。

一个解决方案可以与多能干细胞的使用?

为什么突然对多能干细胞的兴趣?

干细胞并不新鲜:他们在1978年首次发现人类脐带血。³为什么我们会认为他们可以更多的帮助呢?答案在于最近的进展,促进他们的控制使用体外。

干细胞有不同口味:在这里,我们专注于人类多能干细胞(hPSCs),因为他们可以自我更新和分化成几乎所有细胞类型(胎盘除外)的成人的身体,不像成人干细胞。hPSCs包括人类胚胎干细胞(为其来源于胚胎,和人类诱导多能干细胞(hiPSCs)可以从已经分化成熟细胞重新编程。⁴而为被研究了一段时间,hiPSCs是成立于2006年,⁵为干细胞更加突出演员在药物发现。hiPSCs绕过需要隔离从人类胚胎干细胞和规避棘手的伦理和政治问题。相反,hiPSCs -理论上可以在任何年龄和来自患者的活检可以存储为银行产生任何细胞类型。

虽然这是一个巨大的飞跃,它没有转化为直接的药物研究进展,因为干细胞是(现在仍然是)倾向于重大实验可变性和再现性。⁴自那时以来,已取得进一步进展更好地控制干细胞在体外,效率较高的扩张,维护和分化。这些进步,加上那些最近在3 d细胞培养和实现organs-on-chips让干细胞研究从起步阶段进入一个更成熟的阶段,他们的应用程序用于药物发现。⁴凯文·陈,美国国立卫生研究院的教授所言:“毫无疑问,对药物发现的干细胞的影响将在未来几年内快速增长,也许在一个指数。”

显示时间的干细胞

现在我们可以利用hPSCs丰满程度,证明自己的价值。ihPSCs独特提供大量人类disease-relevant细胞。⁶这是因为hPSCs有扩张能力,大多数缺乏分化细胞。这样,陈说:“干细胞有助于药物发现通过提供多样化的和健壮的细胞资源。”

Verena Charwat,加利福尼亚大学的博士后研究员,伯克利,相信hPSCs提供“一个无价的模型来探索人类遗传变异的带宽在一个安全的,难道在道义上就完全没有问题。“因此,hPSCs不仅方便访问大量的细胞在体外研究中,他们也更生理有关。这是因为不同细胞系中倾向于获得人工突变广泛文化,hPSCs反映广泛的遗传变异发现病人。

由此可见,hPSCs促进药物发现增加的生理意义在体外细胞模型用来发现毒品。一方面,hiPSCs可以用来“建立临床相关疾病模型”通过生成细胞的病变表型中发现病人。因为它便于使用patient-derived细胞,hPSCs也对个性化医疗铺平了道路,尤其是对罕见疾病。例如,一个突破性的研究使用万能干细胞来自患者患有心律失常生成心肌细胞,确定突变的钠离子通道和裁缝治疗以特定的方式。⁷

另一方面,hPSCs可以大规模的帮助对预测有毒副作用的药物,这些药物失败的主要原因之一。这是因为一个可以生成不同的细胞具有相同遗传背景从一个病人hPSCs,这样药物不仅可以进行测试的在体外病变器官的模型还有其他健康器官的模型可能遭受有毒副作用,如心脏或肝脏。正如Charwat指出:

“干细胞将成为一个重要的工具筛选药物在不同遗传背景的效果和副作用。”

hPSCs为药物研发提供额外的福利,因为他们可以给直接洞察新的药理靶点调节胚胎发育正常,但也发生破坏在某些疾病,如癌症。⁶

最后,hPSCs可以帮助确定病人的子总体中应对药物临床试验,大大减少药物发现的成本。⁶

问题是什么?

如果没有问题,hPSCs早就被发现在每一个药物管道。首先,陈指向潜在的“法律问题,法规。“这也表明重组hiPSCs可能携带相关缺陷突变,基因拷贝数变异,DNA甲基化的和不完整的重置。⁶

在逻辑上,Charwat谈论这一事实hPSCs带来问题与“成本、时间和再现性。他们更敏感的小的变化比其他细胞细胞株等处理,更昂贵的维护和分化需要专业媒体。“这意味着它可能更不同实验室之间很难获得类似的结果。

另一方面,有来自使用的自然变异hPSCs来源于不同的患者,根据Charwat,“港口一个巨大的好处,(美国)探索这些基因变异和他们的角色在不同的生理和病理过程。”还不清楚有多少内在变异性不同则获得相同的病人。⁶

另一个问题出现的成熟度级别的则被重新编程后,他们常常可以像胚胎同行。⁶事实上,Charwat hPSCs说不”概括成人分化表型表达的一个细胞直接取自病人。“例如,它仍然是辩论是否可以用来模拟晚发型hPSCs成人疾病⁶因为他们可以需要时间或外在因素充分发展和成熟。此外,虽然hiPSCs应保持病人的基因突变,他们的改变可能影响表观遗传标记:因此,使用可能适合研究单基因,但不会表观遗传疾病。⁶这个成熟可能会损失一个解trans-differentiation的方式,即从一个细胞类型细胞直接分化到其他不需要经过中间胚胎细胞样的状态。⁶

最后,陈强调:“3 d细胞培养是真正有用的,将不断提高,以满足当前和未来的需求。“3 d在体外模型提供了一个增加微环境控制可以产生更多的比2 d模型预测药物反应。⁸增加微环境控制对于维护hPSCs的成熟可能尤为重要在体外,因为他们会受到生理和生化的影响因素。⁶三维细胞培养也促进了研究多细胞的身体如瀑样,这是证明瀑特异组织来源于hPSCs宝贵的测试药物功效在器官水平。⁴然而,这也意味着与三维细胞培养相关障碍必须克服促进药物发现的流线型。有趣的是,陈表示,“2 d模型可能有他们自己的优势3 d对某些药物发现应用程序。”

干细胞加速药物发现的时间

掌握干细胞的使用肯定会代表一个羽毛帽的科学界在其对解决效率低下的药物发现过程的探索。再加上等领域取得了显著的进步3 d细胞培养、微流体和organ-on-chip技术承诺的药物发现社区在未来几年的进步。

即使使用干细胞目前是有代价的,它必将很快支付本身利益。特别是,干细胞承诺加强药物的发现适合病人的独特需求。全面了解hPSCs及其分化机制也提供了潜在的开发全新的疗法:例如,药物可以重新编程细胞内病人到其他类型对抗疾病?⁶

干细胞不仅可以限制成功药物的数量:他们也承诺让整整一代的新药。

引用:

1. 干草,M。、托马斯·d·W。克雷格亥,j·L。“俭”家,,c &罗森塔尔j .试验性药物临床开发成功率。生物科技Nat。》。3240-51 (2014)。
2. 美国药品研究与制造商协会。生物制药研发 :新药背后的过程。地中海过程背后的新。21 (2015)。
3. Prindull G。Prindull, b & Meulen:人类脐带血造血干细胞(CFUc)。Acta Paediatr。Scand。67年413 - 6 (1978)。
4. 陈,k . g . et al .多能干细胞药物发现的平台。趋势地中海摩尔。。24,805 - 820 (2018)。
5. 高桥,k & Yamanaka s诱导多能干细胞从小鼠胚胎和成年纤维母细胞文化定义的因素。细胞126年,663 - 676 (2006)。
6. 鲁宾,l . l . & Haston k . m .干细胞生物学和药物发现。BMC医学杂志。942 (2011)。
7. Terrenoire, c . et al .诱导多能干细胞用于揭示药物行动在一个长QT综合征的家庭复杂的遗传学。j .杂志。141年,61 - 72 (2013)。
8. 方,y & Eglen r . m .三维细胞培养在药物发现和开发。sla。放置生命科学。R D22,456 - 472 (2017)。