肿瘤转移的临床前模型和阻力:当前的挑战和新方法

这已经不是什么秘密,癌症是一种高度复杂的疾病~ 90%的病人死亡造成转移和阻力通常开发一线治疗。改善癌症存活率,制药和生物技术的研究人员必须开发治疗是安全有效的治疗不仅主要肿瘤,转移性肿瘤和肿瘤获得性耐药。

确保无前途的药物候选人失败的药物开发过程和成功的治疗方法是早些时候加速诊所,制药和生物技术的研究人员必须能够访问更多的生理模型转移和耐药的代表。虽然有创新的临床前模型目前显示有前景的结果,他们有局限性,包括无法概括肿瘤异质性和模型的每个阶段转移。在本文中,我总结我的钥匙外卖的洞察力的圆桌会议讨论与领先的合同研究组织在这个话题上AACR 2019。

耐药性的挑战在实验室和转移性建模

传统上,耐药性已经被定量评估一个敏感的癌细胞的候选药物,直到有迹象表明细胞生存。药物剂量将增加步进式的方式是否耐药的细胞会发展。这些therapy-resistant细胞可以嫁接到一个免疫功能不全的鼠标和作为预处理的背景评估潜在的第二或三线治疗的疗效。

传统模型转移依赖于转基因小鼠容易发展转移,或原位植入patient-derived异种移植(PDX)细胞植入小鼠通过精细的手术。在独特的骨转移的情况下,有三个主要方法,肿瘤细胞可以交付系统进入循环系统的职业或直接植入到老鼠骨头评估其潜在的转移。虽然这些建模方法肿瘤耐药性和转移取得了可喜的成果评估在临床前候选药物开发,他们有一些重要的局限性。

解决的主要问题之一是捕获大型肿瘤的异质性在活的有机体内。虽然大多数积累的肿瘤药物可能出现敏感或不港转移潜力,它只需要一个或两个细胞治疗无效或转移的发生。然而,如果细胞株用于创建耐药性的预处理的模型来评估下一代疗法,将克隆细胞,防止人员准确建模复杂的异质性,我们知道大多数肿瘤内存在。

虽然PDX模型提供了深入了解转移发生时,这些异种移植模型只允许转移过程的一部分了,仅限于细胞循环系统或骨头。因此,大多数小鼠模型转移重点是建模的归航血液中的肿瘤细胞辅助网站,而不是整个转移过程。因为一些啮齿动物物种显示自发转移,评估整个过程在活的有机体内仍然是困难的。

旁白的挑战与建模转移和阻力,制药和生物技术的研究人员还需要解决如何最好地描述获得性耐药机制和转移在单个细胞水平或积累。理想情况下,药物开发人员需要模型如何病人的肿瘤药物敏感性正常运转阻力随着治疗时间,基于遗传和分子变化,发生在每个单元格或subclone。

另一个关键的挑战与发展评估潜在的耐药性是这些研究通常进行短时间尺度。以满足项目时间紧张,制药和生物技术的研究人员往往在压力下评估如果耐药性14-28天内原发肿瘤的发展。然而,大多数癌症患者在诊所治疗几个月。因此,药物候选人只能证明有前景的结果在临床前研究中发展阻力当管理病人的临床试验。更多的临床相关的时间应该被纳入评估肿瘤耐药性的临床前阶段药物开发,以确保只有真正有效候选人被前进。

将转移和前沿阻力模型

与转移负责绝大多数癌症患者死亡,一个关键的圆桌会议期间提出的是,制药公司和生物技术公司不定期在转移模型试验药物进入临床试验。此外,癌症治疗的数量正在开发,针对骨转移(最常见的位置转移形成)或肿瘤耐药性第二或三线治疗相对较低。问题是,为什么?

针对骨转移时,面临的挑战是克服高度复杂和知之甚少骨细胞和周边之间的相互作用肿瘤微环境。针对这样一个动态交互附带相关的风险,极有可能,候选药物无法显示效果在临床前研究——特别是如果使用的骨转移模型不能准确概括在活的有机体内环境。然而,科学挑战本身不应成为制药和生物科技不发展的原因治疗转移性肿瘤。此外,接受挑战,制药公司和生物技术公司必须能够访问各种各样的转移和耐药模型,以占基因组和分子的广大患者之间差异,揭示子集的患者将最好的应对特定的治疗。目前只有少数肿瘤转移模型是可用的,但新方法和技术转移是有前途的发展模型。

加强转移和电阻建模的新方法

重要的是要认识到,尽管有其局限性,传统方法用于建模的阻力和转移中发挥了关键作用的发展许多癌症疗法。然而,由于最新的研究和技术的发展,现在有很多新的模型和方法用于解决面临的一些关键挑战。

人性化的异种移植小鼠模型,例如,使肿瘤微环境进行建模,包括免疫细胞、间质组织和外周血。大重点发展免疫疗法,科学家最近发明了一种方法人性化的小鼠外周血单核细胞。此外,创新的支架被用于生成与人源化小鼠模型生理上,这两种方法提供更相关的环境评估免疫疗法的有效性。

为了更好地在实验室模型中肿瘤的异质性,一个叫做MATCH-R临床研究目前正在进行活检样本300名癌症患者有了抗性分子靶向治疗将用于创建PDX患者个体的模型。通过使用病人活检样本,不同的模型将包含一个快照积累存在本机内肿瘤,帮助研究人员发现获得性耐药的机制,提供了一个模型来帮助银行疗法和治疗策略的新发展的特定子组患者一线治疗获得性耐药。

也有各种各样的创新体外开始受欢迎的方法驱动取代少预测动物模型仍在继续。例如,片膀胱和前列腺肿瘤培养 体外 作为一个潜在的方法评估个体的肿瘤治疗方法的疗效。此外,一本小说 体外 建模骨转移的方法最近被证明保存观察到许多重要的方面在活的有机体内,包括基因表达谱和转移性增长动力学。

使转移和肿瘤耐药过去的事了

创建临床癌症模型准确的模型场景复杂转移和耐药为癌症治疗发展是一个基本的挑战。近年来,由合同研究组织已经取得了很大的进步和模型提供者为制药和生物技术的科学家提供创新的模型,可以提高他们的predictivity药物开发项目。然而,随着转移负责大部分的癌症患者死亡,制药和生物技术必须上升到发展精密癌症治疗的挑战都是安全有效的目标转移。支持这个和减少转移疗法在临床试验失败的风险,合同研究组织和模型供应商需要创造更多生理上代表转移模型。

考虑到癌症继续扔向我们意想不到的挑战,包括免疫治疗后肿瘤的恶性进展,最近发现的现象是非常重要的癌症研究社区紧密合作开发更好的临床癌症模型,增加可用访问最新的模型和技术在世界范围内,并最终加速癌症治疗的病人。

作者的传记

菲奥娜•尼尔森是一个生物信息学科学家变成企业家。他曾在Illumina公司开发工具为下一代测序数据的解释和分析癌症基因组,菲奥娜意识到基因组的主要瓶颈和精密医学解释访问正确的数据。她决定破坏过时的做法,目的是加速药物发现。

2013年,菲奥娜创立DNAdigest作为高效的慈善机构来促进最佳实践和道德数据共享,在2014年,她创办Repositive开发一个在线社区平台和全球交易所基因组数据。

菲奥娜的熟悉行业保证Repositive平台提供数据访问的解决方案,同时也尊重这个行业需要隐私,数据治理和保护知识产权。这种意识是基本保障风险投资并获得全球合作伙伴的支持,包括其中,阿斯利康,勃林格殷格翰集团、XenTech和上海利德生物技术。

菲奥娜特性的2018年WISE100列表,英国100年指数最激动人心、最具影响力的女性在社会企业,和她经常讲邀请电池板基因组学的学科,医学的未来,和伦理数据共享。