糖生物学的进展:建立基础和持续动力

尽管糖生物学在健康和疾病的无数生物过程中发挥了作用，但它在很大程度上仍然不在全球的聚光灯下。但最近的发现继续突出了糖聚糖的重要性，揭示了糖聚糖鉴定和修饰在疾病诊断和治疗方面的巨大潜力。由于几个原因，完全解开糖糖的动态复杂性仍然具有挑战性。糖基化是其中最常见的蛋白质的翻译后修饰，和聚糖有许多不同的结构，以及其他糖缀合物的一部分，如脂类和核糖核酸．新的方法已经扩展了我们的能力来表征聚糖，了解它们对生物过程的机制影响，并探索在新疗法中利用这些关键生物分子的方法。

本文介绍了糖生物学领域的一些基本发展，这些发展为2022年取得的进展提供了动力，以及这些进步对未来的信号。

新的能力使我们更接近glycome

新型生物信息学工具，包括计算方法预测糖聚糖的结构和功能，为我们研究糖聚糖奠定了基础。多组学的发展是推进糖生物学的一个有价值的发展，在更广泛研究的“-组”中引起对糖组的关注。糖聚糖的结构、功能和合成是非常动态的，依赖于生物过程的复杂相互作用，这使得多重组学成为理解细胞变化和糖聚糖变化之间关系的理想方法。

SUGAR-seq (surface -protein Glycan And RNA-seq)是一种用于单细胞转录组和表面n链糖基化分析的多模态方法2021年报告．这种方法是第一个将转录组与细胞的聚糖图谱联系起来的方法，为科学家们提供了一条识别两者之间机制联系的途径。一个2022年的研究利用SUGAR-seq数据和深度学习模型来预测小鼠T淋巴细胞中的聚糖谱。进一步的分析确定了与高或低聚糖表达相关的基因，这些基因也影响调节t细胞分化和功能的过程。这些发现说明了单细胞多组学的潜力，可以理解基因表达模式如何影响糖基化的异质性，进而影响重要的生物过程。

开启癌症研究、诊断和治疗的新途径

糖基化的变化通常是疾病状态的指纹，癌症也不例外。研究人员在这方面取得了缓慢但稳定的进展癌症相关的变化在糖基化和聚糖在肿瘤起始和作用进展．这种关系形成了新方法的支柱诊断和治疗癌症．例如，血清免疫球蛋白(即IgG)糖基化模式的变化一类新的生物标志物用于结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌等癌症。通过专注于这些糖聚糖靶点，研究人员可能能够开发出针对广泛癌症的高度特异性和非侵入性诊断方法。

这些异常的糖基化模式也是新型癌症疗法的可行靶点，如抗体药物偶联物、CAR - t细胞疗法和免疫检查点抑制剂。免疫检查点抑制剂如pembrolizumab (Keytruda)和atezolizumab (Tecentriq)已经显著改善了患者的预后，但需要新的方法实现长期效益对大多数病人来说。靶向治疗的研究glyco-immune检查点在促进抗肿瘤免疫方面显示出良好的效果。此外，针对肿瘤特异性聚糖的新型抗体可以改善CAR - t细胞疗法。一个例子是CART-TnMUC1，一种针对肿瘤相关糖蛋白MUC1替代形式的研究性治疗。一个一期试验最近完成了CART-TnMUC1的注册，虽然结果尚未报告，初步研究结果没有肿瘤外毒性或安全问题的证据。随着研究人员对疾病状态下的糖生物学有了更好的了解，该领域可以利用一系列新的靶点，如TnMUC1，用于诊断和药物。

糖生物学在免疫功能中的关键作用

多年来，我们已经知道聚糖和凝集素(碳水化合物结合蛋白)的相互作用是关键感染和免疫力。细胞表面聚糖谱是“自我”与“其他”决定的主要组成部分，如聚糖结构更具有物种特异性比蛋白质，核酸或其他生物分子。在哺乳动物免疫系统中，凝集素识别病原体特异性聚糖并触发免疫反应，淋巴细胞的聚糖谱被用来指导它们迁移到炎症部位。

COVID-19大流行引发了人们对糖基化在病毒感染中的作用的新兴趣。SARS-CoV-2峰值上的糖位点(年代)蛋白质屏蔽关键区域从免疫识别，影响灵敏度以中和抗体，并稳定受体结合域的“向上”构象，从而与ACE2结合。反过来，宿主细胞上ACE2受体的糖基化也会影响病毒的附着和传染性。这些变量为预防和治疗SARS-CoV-2感染提供了许多途径。一个2022研究展示了从一个令人惊讶的来源——香蕉——开发一种“泛冠状病毒”抑制蛋白的潜力。研究人员设计了一种香蕉凝集素(BanLec)来识别病毒表面的高甘露糖聚糖，同时最大限度地减少凝集素诱导的有丝分裂。H84TBanLec表现出强效在体外而且在活的有机体内抗高甘露糖病毒的活性，包括人类免疫缺陷病毒(HIV)、埃博拉病毒、中东呼吸综合征冠状病毒和sars冠状病毒2型。虽然使用BanLec的疗法不太可能很快进入市场，但这一令人兴奋的发现强调了以糖生物学为重点的传染病干预的潜力。

聚光灯下的糖生物学家

2022年诺贝尔化学奖授予了三位科学家，以表彰他们在生物正交化学和点击化学方面的发展。虽然这听起来不像是糖生物学的一个有影响力的事件，但获奖者之一是卡罗琳·贝尔托齐医生他是斯坦福大学的教授，长期以来一直是该领域的权威专家。在21世纪初，Bertozzi开始在活细胞中利用点击化学，开发可以发生的生物正交反应在活的有机体内而不破坏细胞正常的生化反应。这使得她的实验室进一步分支到探索和表征细胞结构和功能的方法，包括a动态成像方法活细胞中的糖和脂类。最近的研究建立在基于生物正交反应的聚糖成像上利用生物正交糖蛋白区分细胞系特异性糖基化位点的标记。

生物正交反应作为一种开发抗癌疗法和其他靶向药物的新方法也引起了人们的关注。最近的研究已经证明了生物正交聚糖标记和点击化学可以用于可视化肿瘤特异性聚糖跨越癌症亚型和精确地提供治疗．Bertozzi的诺贝尔奖也代表了糖生物学研究的更广泛的潜力，通过她的成功带来了对该领域的更多认识。在探测细胞表面聚糖的背景下，对点击化学的关注可能会激发这一应用的上升，进一步使研究人员能够解开糖来的复杂性。

展望这个领域的未来

越来越多的糖生物学文献表明，这一领域的势头不可否认。我们开始一次又一次地看到;糖生物学有潜力成为推动诊断、药物发现等方面的强大杠杆。虽然该领域的一些人认为它正在接近“临界质量”，但在认识糖生物学的重要性和开发更先进的工具方面仍有进展。这可能有助于研究人员将糖生物学本身视为一个研究领域，而不是他们已经关注的系统的关键组成部分。随着越来越多的工具被开发出来研究糖基化，我们可以真正了解它的影响程度。找到宝藏只是战斗的一半——没有适当的工具来发现和检查隐藏在下面的东西，我们永远不可能知道我们发现的东西的真正价值。