保护病人免受毒性药品需要现代化

T他的文章包括有待同行评审的研究成果。因此被视为初步结果,应该解释为这样的。了解同行评审过程的作用研究在这里。

俄克拉何马州的塔尔萨寒冷的空气吹到1937年10月,与通常的波喉咙痛,感冒和头痛。渴望安抚病人的不适,医生变成了不断增长的阿森纳疗法的一些发现一个名为长生不老药磺胺的raspberry-flavored混合物。下雪前的11月了,超过100人将死于急性中毒带来的这种致命的药剂。

长生不老药磺胺灾难是一个变革的时刻在美国制药行业¹。调查发现,长生不老药经历了之前没有测试,看它是否安全的消费之前分发使用S.E. Massengill公司。一个FDA代理公司的药物开发过程描述为把“药物在一起,如果他们不爆炸,他们放在销售。”¹公众抗议事件促使美国国会的行为:他们必须找到一种方法来确保新的药物是安全的。

1938年,他们颁布了《联邦食品、药物和化妆品法案(FFDCA),其他规定,要求,所有的新药在动物进行毒性检测之前人类的研究。当时,研究人员几乎没有的资源处理对药物毒性测试。他们可以把它自己,也可以把它给动物。在这种情况下,是有道理的,FFDCA需要动物实验。但这是否要求现代的意义吗?

毒性和动物试验的可疑的价值

研究长生不老药后不久磺胺灾难表明,二甘醇-溶剂使用的药剂对肾脏的影响迅速,有时致命的。有Massengill公司测试他们的产品在动物的安全,他们就会看到这一点。²

使用动物模型的价值观之一是他们的复杂性。与传统的细胞培养、生物由异构的和相互关联的组织。药物的运输通过一个器官可能修改它,改变其药理特性,从而改变药物的行为在另一个器官。这种动力是很难复制的在体外。

毫无疑问,动物模型为主要医学的进步做出了贡献,推动了安全有效的药物使其市场。然而,动物实验也有重大缺陷及其继续使用是一个强制性的一部分药物筛选可能弊大于利。

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越来越多的证据表明,动物模型都严重缺乏敏感性和特异性时预测人类的药物毒性。^{3 - 5}2366年2014年的一项研究分析了影响药物在动物和人类身上发现“测试动物(特别是老鼠,老鼠和兔子模型)是高度不一致的预测人类和毒性反应的小比仅仅是偶然的结果。”⁶2008年审查发现了类似的结果,认为人类的动物模型预测药物毒性可能有敏感性和特异性值低于70%。⁴

可怜的特异性和选择性的成本往往传递给病人。回顾578年停止和取消药物在欧洲和美国表明,近一半停止分布由于post-approval毒性。⁷类似的,2012年43 post-approval药物有严重毒性效应的分析发现,只有19%的他们在动物研究显示毒性的迹象。⁸

这些数据点几的许多建议临床前毒性筛选疗法在动物小于可靠。^{3 - 5}多么不可靠,是未知由于缺乏一致性的研究 ,缺乏负面数据报告,和 固有的收集数据的困难在一个领域专利和知识产权是常见的。

治疗中使用一个不可靠的模型发展的物流成本。住房和照顾实验动物是一个极其资源密集型过程,需要时间,设施,人员以及其他投资。此外,花费资源推进有毒治疗到诊所往往是不可恢复的。最后,通过 低效或无效的临床前模型 花费宝贵的时间,防止病人让他们迫切需要的疗法。

回顾了长生不老药磺胺灾难,FFDCA颁布保护病人和防止不必要的生命损失由于贫穷的药物开发实践。我们有责任荣誉,意图通过不断重新评估和更新我们的药物开发过程随着新技术的发展。

现代化与organ-chip药物筛选技术

在FFDCA颁布以来的80年,发生了一些技术进步。我们现在有能力文化主要人类细胞动态,human-relevant环境适合控制实验。这使研究人员更精确地评估药物将在特定器官的行为。

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器官芯片是一个很好的例子。这些microengineered三维细胞培养系统允许研究人员重新创建组织环境中,如在人类肝细胞可能会经历什么,例如。人类细胞生长在器官芯片密切模仿在活的有机体内细胞在行为和基因表达谱。,重要的是,器官芯片可能预测人类药物毒性更大的特异性和选择性相对于当代模型。

在最近的一次预印本出版bioRxiv,研究人员分析了780年liver-chips预测药物引起的肝损伤的能力由27个已知的肝毒素的和non-hepatotoxic小分子引起的。⁹他们发现liver-chips远比目前的模型,预测药物毒性的敏感性80%,特异性100%。通过纠正对蛋白质绑定,敏感性可能增加到87%。值得注意的是,本研究中使用的肝毒素的药物都清除动物实验在临床前评价,表明liver-chip出众的能力来识别人类细胞可能会如何应对有毒化合物。更重要的是,一个经济价值分析表明,这种改进的性能生产力转化为数十亿美元的价值。

越来越多的证据的怀疑在临床前动物试验的持续价值,我们必须考虑取代动物实验与器官芯片等优越的模型。器官芯片表明他们的效率和准确性应采用临床前药物筛选的决策工具,一个加速药物开发过程,并同时还减少毒性药品的数量,达到病人的床边。

向更安全、高效、更人道的未来

动物实验方面发挥了重要和医学发展的重要作用。然而,我们的技术和医疗技术进步在过去的80年里。有了这些进步,人们越来越认识到我们的狭窄的临床前药物筛选对动物实验的依赖带来了巨大代价。

幸运的是,正在采取措施改进药物开发。2021年,国会两党委员会提出了食品及药物管理局现代化法》2021——一项修正案的FFDCA拓宽了可接受的临床前模型药物开发的范围,使研究人员能够测试药物的安全性和有效性使用更高级的和人道的方法,包括器官芯片。

采用技术就像器官芯片,我们使药物开发过程更安全、更有效、更人道。

引用:

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