蛋白质基因组学:个性化医疗之路?

蛋白质基因组学是一个相对较新的“组学”——这个术语第一次被用于2004年的一篇论文描述一种利用蛋白质组学数据改进基因组注释的映射技术。蛋白质基因组学将其母领域蛋白质组学和基因组学与转录组学相结合，是一系列“组学技术”中最新的一项。目标是通过将感兴趣的蛋白质样本的质谱数据与由基因组和转录组数据创建的蛋白质数据库进行比较，发现新的多肽。

基因组学是第一个“组学技术”，最初被认为是医疗保健的灵丹妙药，提供患者基因组的信息，以实现预测性、个性化的医疗。研究人员很快意识到仅靠基因组并不总是足够的提供有用的临床信息，因为基因可以根据生物体经历的环境和其他因素翻译成无数的蛋白质。

转录组通过分析细胞中的RNA来确定哪些基因被表达，某种程度上解决了这个问题。但这也会产生误导性的结果，因为RNA含量并不总是代表蛋白质的丰度。蛋白质组学分析蛋白质，细胞的功能效应，以确定疾病的生物标志物和潜在的药物靶点，绕过转录组学的限制。

然而，这并不是故事的结束，因为蛋白质组学必须迎接挑战用质谱法鉴定单个蛋白质或核磁共振读出-如果没有来自基因组或转录组的参考信息，很难给出可能存在哪些蛋白质的基线概念。蛋白质基因组学的首次应用就是为了解决这个问题利用基因组和转录组数据帮助蛋白质鉴定。

副教授György Marko-Varga在瑞典隆德大学使用蛋白质基因组学。他的研究着眼于包括癌症在内的疾病中蛋白质基因组生物标记物的变化。“我们正处于蛋白质基因组学研究的早期阶段，”他解释说，“我们在前进的过程中仍在学习。这在很大程度上是一个技术挑战——我们可以对整个基因组进行测序，但我们还不能对整个蛋白质组的表达进行分析。”

Proteogenomics提供了一个系统的视角，同时查看基因组序列，RNA表达，蛋白质合成和翻译后修饰。它的潜力正在被利用预防、诊断和治疗在疾病和精准医疗方面，可以根据患者的蛋白质基因组谱创建治疗组，甚至可以设计针对特定生物标志物的药物。Marko-Varga教授解释说:“今天最有价值的事情是利用蛋白质基因组数据了解疾病机制，并进行强大的计算来寻找相关性。通过这种方式，我们可以寻找药物的影响——比如一个人是反应者还是非反应者。我们可以利用这一发现和验证新的预后和诊断生物标志物。”在结合“组学”方法之前，对生物标志物的搜索仅限于疾病的单一标志物。现在，研究人员利用体液进行非侵入性测试，通过广泛的标记物确定疾病的指纹。

蛋白质基因组学技术:质谱仪和数据集成

质谱分析是蛋白质基因组学分析中使用的关键工具，这项技术的进步已经成为蛋白质基因组学在研究中日益增加的效用的一部分。下一代测序数据现在使研究有了更高级的目标，例如在一系列癌症组织中检测异常蛋白质变异样品．

信息学也很重要在蛋白质基因组学领域整合来自个体基因组学和蛋白质组学实验的数据。Richard Kumaran Kandasamy教授在挪威科技大学分子炎症研究中心研究炎症。他解释说:“我们在研究的许多方面使用了蛋白质基因组学，以了解激活和调节免疫信号背后的分子机制。”“蛋白质基因组学使我们能够整合来自几个‘组学平台’的数据。我们已经成功地识别了以前分类的长非编码rna、小开放阅读框架和假基因的蛋白质编码证据。我们还获得了改进注释基因的证据，包括在几种癌症中鉴定了替代剪接变体和变异肽，这为它们在各种细胞和组织中的表达提供了新的见解。这些也可以作为评估疾病进展和/或监测治疗反应的潜在靶点。”

抗击癌症和推动精准医疗

蛋白质基因组学仍然以其最初的能力来发现基因并将它们与它们的功能联系起来，或者称为基因注释．然而，由于技术的进步，蛋白质基因组学的应用已经大大扩展。

蛋白质基因组学的真正突破性应用已经更好了癌症等疾病的治疗和诊断．蛋白质基因组学分析可以理解导致癌症的分子变化，如易位或甲基化。这种确定疾病生物标志物的能力正在彻底改变诊断。Marko-Varga教授说:“当我们研究基因表达及其与蛋白质表达的相关性时，我们在临床研究中使用了蛋白质基因组学。我们研究团队的一个主要目标是验证癌症存在时dna - rna -蛋白质合成事件。”

在治疗之前确定一种药物是否对特定的人有效是蛋白质基因组学的一个长期目标。在四分之一到二十五分之一之间在美国，人们开的最常用的十种药物都没有反应，浪费时间、资源，也不能治疗疾病。结直肠癌可以用西妥昔单抗治疗，但只能改善生存肿瘤细胞携带突变的EGFR基因，而不是突变的KRAS基因。乳腺癌是另一个例子曲妥珠单抗被用于直接靶向HER2。Marko-Varga教授解释说:“驱动(调节)基因突变是大多数癌症的核心，但药物是针对蛋白质而不是基因开发的。所以，我们需要回答这个问题;关键的调节蛋白突变了吗?如果答案是否定的，但蛋白质发生了突变，我们正在设计的药物可能没有治疗效果，但可能存在安全问题。”

另一个进步是以免疫疗法的形式发展癌症的个体化治疗。这种治疗方法使用蛋白质基因组学，以确定肿瘤细胞在个别情况下的特异性抗原这意味着可以设计一种抗体来靶向这些细胞，同时让健康的细胞存活。例如，肿瘤抗原可以作为特定的生物标志物导管癌使用proteogenomics。

蛋白质基因组学具有巨大的潜力，但需要进一步发展才能充分利用这一潜力。“最大的限制是缺乏端到端(即插即用类型)管道和缺乏图形用户界面(GUI)，因为大多数可用软件都基于命令行脚本，”Kandasamy教授解释道。他补充说:“在没有基因组或转录组数据集的情况下进行从头分析是很麻烦的，因为它需要大量的计算，而变异肽的分析需要来自同一来源的基因组/转录组和蛋白质组数据集。”

尽管目前的限制，蛋白质基因组学代表着我们将人类生物学视为一个整体的功能系统的能力向前迈进了一大步。随着技术的进步，未来可能会出现针对个人量身定制的精准医疗。我们的饮食和生活方式如何影响我们的蛋白质基因组可以预测我们未来的疾病，以及我们如何计划和进行临床试验。Marko-Varga教授总结道:“就蛋白质基因组数据而言，疾病非常复杂。这些数据和函数之间的联系是关键，目前我们对数据的含义知之甚少。改进将会到来，因为技术正在迅速发展——计算能力正在扩大，分析蛋白质基因组的能力也随之增强。”