重新定义与ctDNA癌症

生存在癌症的诊断和治疗是一个独特的不确定状态,一个时期被救援的不确定性。即使所有的迹象表明,癌症是消失了,许多病人不禁感到有一种不祥的预感,好像癌症只是躲藏起来。^1,2后面这种恐惧是一种理解,什么是“癌症自由”与其说是缺乏定义的残留病而是我们探测到的能力。

明确表示,确定癌症是否真的是具有挑战性的。在其核心,这是一个技术挑战。标准治疗(SOC)技术筛选、诊断、监测癌症有实际限制,超出剩余癌症可以坚持不另行通知。在最好的情况下,例如,核成像只能识别肿瘤一旦发展到直径几毫米。^{3- - - - - -5}因此,有一个我们的技术差距检测癌症,和什么是生物学上癌症。

幸运的是,这个差距可能缩小的发展平台集中在微小残留病(MRD)检测。利用新一代测序(上天)技术,MRD检测为肿瘤提供了前所未有的观点随着时间的演化,使高度敏感,虽然是间接的,发现恶性细胞。这样的灵敏度可以检测复发性肿瘤几周,几个月,有时近一年之前,否则就会被SOC技术。^{6- - - - - -9。}

在本文中,我们深入MRD以及它如何承诺两个地址照顾癌症患者的未满足的需求,最终帮助病人寿命较低的不确定性。

创建的差距

肿瘤复发一般指肿瘤经过长时间缺席的再现。驱动复发的机制是复杂的,不能完全理解,但很明显,肿瘤复发存在很久以前他们临床检测。^{6- - - - - -9}

对于大多数实体肿瘤来说,标准的做法是使用成像技术监测缓解或肿瘤的生长,如正电子发射断层扫描(PET), x射线和磁共振成像(MRI)。这些方法在检测和表征各种宝贵的肿瘤类型,但它们都有根本性的挑战与传输的信息(如光波)在许多层复杂的生物组织。

在最好的条件下,大多数现代成像技术只能检测肿瘤一旦增长大于直径几毫米。^{3- - - - - -5}另外,成像是一个假说驱动的方法,这意味着医疗专家需要知道到哪里去寻找一个潜在的恶性肿瘤。这可以防止意外的发现转移。最后,成像可以是一个艰苦的和具有挑战性的过程对于某些病人类型老年人和有并发症,很难执行所需的纵向测试类型监视肿瘤复发。总的来说,这些和其他许多挑战减缓肿瘤复发的检测。

除了成像,各种blood-based生物标记实际上是用来检测癌症的复发。然而,大多数肿瘤类型缺乏一个可靠的生物标志物,既是具体的、短暂的(使接近实时监测),且容易检测到少量的。然而,随着MRD检测的发展,这可能很快就会改变。

MRD的潜力

MRD检测旨在分析液体活检(主要是血液样本)的循环肿瘤DNA的存在(ctDNA)——一种生物标志物可用于大多数癌症类型,既非侵入性和信息。^6,9

通过各种机制的细胞的基因组片段可以泄漏进入细胞外环境中,它们被循环系统。这些少量的任性的遗传物质与敏感挥动技术可以检测和分析。尽管他们只有大约120个核苷酸长的,他们可以携带告诉变异和表观遗传模式,指出他们的恶性起源。

ctDNA泄露从单个细胞,理论上是可以检测单个癌细胞的存在在身体的任何地方通过一个简单的抽血。MRD检测还没有先进到这种程度的敏感性,但已取得相当大的进展。^{6- - - - - -9}

TRACERx的研究学习,例如,显示,MRD检测能够识别肿瘤复发患者的非小细胞肺癌之前他们使用计算机断层扫描(CT)扫描检测。在这项研究中,ctDNA发现恶性细胞的存在10至346天早于CT扫描,包括转移性疾病的实例。⁷

尽管已经取得了进展,但差距仍然存在。迄今为止最敏感的MRD检测只能检测ctDNA当它存在于一百万分之十,每百万DNA片段,意义十进位tumor-identifying变体。⁶这可能导致数周或数月的肿瘤细胞再生ctDNA之前检测到。要填补这个空缺,数据推断表明,MRD检测将需要能够检测ctDNA水平低one-part-per百万(1 ppm)如果他们要检测残留病的最低水平(例如,立即手术后)。

缩小差距

血液样本是充满DNA片段,其中绝大多数是来自良性细胞。治疗后,ctDNA细胞可能代表总数的不到0.1%免费病人的DNA样本。⁶可靠地挑出肿瘤特异性DNA, MRD测试必须依靠目标浓缩面板设计捕捉预定义的基因序列是已知的与癌症有关。

这样一个面板的设计可以有一个关键的影响试验的敏感性和特异性。如果面板设计得太窄,这样只有非常少数序列被捕获,它减少了面板的几率会遇到一个片段识别(从而降低其灵敏度)。然而,仅仅增加假阳性检测目标被抓获的数量风险,从常规细胞DNA片段的误认为是ctDNA。⁶因此,理想的测定是广泛的肿瘤特异性,使大量潜在ctDNA的序列的捕获,同时保持独有的肿瘤特异性的目标。

迄今为止最敏感的MRD平台能够检测tumor-identifying DNA片段数量低至1 ppm。这种敏感性是通过上级目标浓缩。面板设计是基于结果活检或手术切除治疗前患者的肿瘤。肿瘤的基因组的测序使得病人特异性捕获面板的设计,丰富序列已知存在于病人的肿瘤。此外,面板加强针对成千上万的其他序列已知的与癌症有关。最后,病人的肿瘤基因组测序也确保目标捕获面板上没有序列与生殖系基因冗余。

集体,这意味着这个平台能够实现一个高度特异、敏感ctDNA浓缩,并在这一过程中,可以发现肿瘤复发的早期阶段。

最终,持续进步MRD检测意味着癌症幸存者有更好的机会识别肿瘤复发的早期和真正的癌症生活。

关于作者:

胡安·塞巴斯蒂安·Saldivar是laboratory Personalis医学主任,他适用于他在监督临床实验室操作的丰富经验,以及在分子基因检测和技术。Personalis之前,他是临床服务和医疗事务的副总裁Sequenom实验室在圣地亚哥,CA,并担任主任希望之城医疗中心的分子诊断Duarte, CA。

他是在临床资格认证由美国医学遗传学和分子遗传学委员会认证由美国董事会在分子遗传病理病理。他也许可通过实验室现场服务在加州(临床基因分子生物学家)和经纽约卫生部(合格证书在分子基因检测和肿瘤)。

Saldivar也是美国大学的一位医学遗传学、分子病理学协会的成员(AMP)和美国病理学家(CAP)的大学,担任检查员帽,以及贡献作为安保专家小组成员,发展分子诊断指南。