在药物发现目标识别和验证
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良好的药物设计的关键是锻炼和捕捉疾病的临床表现和确切的一个潜在的治疗目标在疾病中的作用。德国研究人员的话说,保罗•埃尔利希,以药理学领域,无数的贡献“全集非agunt非绝对的注视”——药物不会采取行动,除非它们绑定。1生物化学和分子生物学的牛津词典将药物的目标定义为“生物实体(通常是蛋白质或基因),与调制,其活动,一个特定的化合物。”
本文主要关注的属性一个有吸引力的药物靶标,概述了用于识别目标的方法,并讨论了所涉及的关键步骤的目标验证和使用核验证的好处和挑战的目标。
“一个好的药物目标需要相关的疾病表型,应该服从治疗调制。同时,你需要有一个良好的治疗窗,以确保任何治疗方法针对目标将不产生副作用的扰乱生理功能在健康组织目标。”Kilian诉m·休伯博士、结构基因组学财团和目标发现研究所,牛津大学。
目标识别
确定生物目标是“制药”——一个目标称为“制药”如果它的活动(行为或函数)可以通过治疗——无论是调制小分子药物,或生物。蛋白质和核酸都是生物目标的例子。2
但是是什么让一个“好”的目标?
一个有前途的药物目标的属性2…
- 目标已确认参与疾病的病理生理学和/或疾病修饰。
- 目标表达不是均匀分布在整个身体。
- 目标分子结构可用来评估druggability。
- 目标很容易“assayable”启用高通量筛选。
- 目标具有一种很有前途的毒性资料,潜在的负面影响可以通过表型预测数据。
- 提出的目标有一个良好的知识产权(IP)的地位。(相关的制药公司)
策略确定药物靶点
图2:目标反褶积与目标发现的概述。
“原则上,没有监管要求知道药物的分子目标或临床候选人因为最后最重要的是,药物是安全的和有效的。事实上,有许多批准药物的作用机制是未知的。然而,药物开发过程显然是极大地促进了如果目标是已知的因为这可以合理设计新的分子改进效能和安全性配置文件”。Kilian诉m·休伯博士、结构基因组学财团和目标发现研究所,牛津大学。
目标反褶积对目标的发现
的表型的药物发现方法的范围内目标反褶积,包括将细胞、孤立的组织或动物模型,小分子,以确定特定候选药物分子产生预期的效果——这是观察到表型的变化。3虽然很多动物模型可用于描述小分子和小规模的药物筛选方法,利用哺乳动物细胞通常青睐由于其兼容性与大规模筛选(高温超导)和更大的生理意义。
表型的方法超越单个蛋白质或核酸和涉及整个信号通路的研究。药物的效果是确定在特定的生物(药物)目标是观察到的表型反应。
目标反褶积
目标反褶积可以通过许多方法吗包括;亲和色谱法、expression-cloning、蛋白质微阵列,反向转染的细胞微阵列,生化抑制。4
表型药物发现的优势和挑战
最大的优势表型的方法有靶向性的能力证明药物的功效在细胞环境的上下文中。药物作用于“正常”的目标生物背景下,而不是在生化纯化目标屏幕。
成本、可用性的细胞复杂的分析方法,和吞吐量都与细胞表型相关的潜在挑战屏幕。然而,随着化验变得小型化和使用三维细胞模型(瀑样和球状体)继续获得动力,可伸缩性和生理相关性已得到改进,从而进一步采用表型的方法。
此外,这种复苏在表型筛选鼓励进一步的重大技术进步,包括“诱导多能性”细胞技术的发展,基因编辑工具,检测和成像化验,5这又有积极影响这种方法。
目标发现
在靶向性药物发现、生物(药物)的目标已经建立(或“发现”)之前领导发现——因此开始目标发现是靶向性筛查的基石。6目标在疾病过程中所扮演的角色是已知的,这个目标是用于创建相关的系统分析,和巨大的化合物库中筛选搜索“打击”——一种候选药物。3、4
优势和挑战的靶向性的发现
这一事实知识的候选药物分子机制的理解从抵消了作为一个关键优势表型方法、面向目标的方法通常更容易执行,开发更便宜,这个过程通常更快。6
靶向性药物发现可以利用很多方法(包括晶体学、计算模型、基因组学、生物化学、和结合动力学)发现一种药物是怎样与感兴趣的目标,使:6
- 发展的结构与活性关系(SAR)的结构和生物活性之间的关系(分子)
- 生物标记的发展
- 发现未来的疗法,在感兴趣的特定目标
表1:目标反褶积的概述,发现和验证技术。
| 技术 | 药物发现方法 |
| 亲和色谱法 |
目标反褶积 |
| Expression-cloning |
目标反褶积 |
| 蛋白质微阵列 |
目标反褶积 |
| 反向转染细胞微阵列 |
目标反褶积 |
| 生化抑制 |
目标反褶积 |
| 核 |
目标反褶积/发现/验证 |
| DNA微阵列 |
目标发现 |
| 系统生物学 |
目标发现 |
| 现有药物的研究 |
目标发现 |
验证的药物靶点
目标验证的过程展示的功能角色识别目标的疾病表型。7同时验证药物的疗效和毒性在众多disease-relevant细胞模型和动物模型是极其有价值——最终测试是药物在临床工作。8、9
验证目标可以分解两个关键步骤。
- 再现性。一旦确定药物的目标,无论是通过特定的技术(表1)或从文学评论,第一步是重复实验证实它可以成功复制。
- 引入变异的配体(药物)的目标环境。
——它应该可以调节药物的亲和力到目标调节药物分子的活动。
——不同细胞或组织类型,应该或者不应该,改变药物的效果。
——在绑定域引入突变蛋白的目标会导致调制或失去活性配体(药物)。8
“唯一真正的验证是如果一种药物是安全的和有效的在一个病人,一个主要挑战是,许多目标失败在诊所,几年后项目的启动。因此,我们必须改进我们的目标能力的早期科学和开放和共享的数据可以帮助在这方面。”博士Kilian v . m . Huber结构基因组学财团和目标发现研究所,牛津大学。
核为目标验证
几个不同的目标验证技术可以用来阐明目标函数,7然而,目前最受欢迎和最广泛使用的方法利用小干扰rna(siRNAs)。7、9核可以模仿的效果通过信使rna药物调制导致的暂时抑制基因产物——你的药物目标。8因此可以证明“价值”的目标没有实际使用/药物。通过观察表型效应,结果从一个靶蛋白的减少可以确认是否目标需要进一步发展。
表2:核的优点和缺点
| 优势8 | 缺点8 |
| 你可以调查的影响抑制潜在的目标没有药物 |
显示一个基因并不等同于抑制基因产物的特定区域(目标) |
| 核使你更准确地模拟药物的效果比如果你敲除的基因 |
显示一个基因可以有更夸张的效果相比,从减少基因产物的浓度(目标) |
| 蛋白质结构的知识不需要使用核 |
可能仍有一些蛋白质合成发生,因为它是不可能与核实现100%的下调 |
| 核是一种便宜的方法验证的目标 |
核交付是具有挑战性的 |
作为表型和靶向性药物发现方法各有不同的好处和挑战,也许,而不是被视为反对药物发现策略,他们应该被视为免费,如果一起使用可能会增加发现了全新的治疗策略的可能性。
引用
1。Boscha F。Rosich, l(2008)保罗•埃尔利希的贡献药理学:致敬值此纪念他的诺贝尔奖。药理学,82 (3),171 - 179。doi: 10.1159 / 000149583
2。Gashaw,我。Ellinghaus, P。大梁,。&彩,k (2012)。如何成为一名优秀的药物目标?。S24-S30药物发现今天,17日。doi: 10.1016 / j.drudis.2011.12.008
3所示。欧文斯,j . (2018)。表型与靶向性药物发现筛查。从//www.dile1000.com/drug获取- discovery/articles/phenotypic -和-目标-基础-筛选- -药物-发现- 300037
4所示。Terstappen G。Schlupen C。Raggiaschi, R。& Gaviraghi, g (2007)。目标反褶积方法在药物发现。自然评论药物发现,6 (11),891 - 903。doi: 10.1038 / nrd2410
5。•莫法特J。文森特,F。李,J。埃德尔,J。& Prunotto m (2017)。在表型药物发现机遇和挑战:一个行业的视角。自然评论药物发现,16 (8),531 - 543。doi: 10.1038 / nrd.2017.111
6。Croston, g (2017)。靶向性发现的效用。专家意见在药物发现,12 (5),427 - 429。doi: 10.1080 / 17460441.2017.1308351
7所示。林赛,硕士(2003年)。发现目标。自然评论药物发现卷2,页831 - 838。doi: 10.1038 / nrd1202
8。Wermuth C。奥尔德斯·D。Raboisson, P。& Rognan d (2015)。药物化学的实践(第四版,页45 - 70)。
9。耆那教徒,k (2004)。RNAi小干扰rna在目标和验证。药物发现今天,9 (7),307 - 309。doi: 10.1016 / s1359 - 6446 (04) 03050 - 8
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