针对TGF-β癌症信号:一把双刃剑

转化生长因子(TGF) -β信号是一个有吸引力的治疗目标是解除在许多癌症。但挑战保持在发展中抑制剂,能具体地阻止肿瘤促进活动,同时保留其肿瘤抑制效果。

“细胞信号是参与细胞必须做出各种各样的决定——例如,控制增殖、分化、迁移、生存和凋亡,“说Carl-Henrik日系的医学生物化学和微生物学乌普萨拉大学瑞典。

但信号通路往往放松管制的癌症,导致的异常细胞的行为。

“癌细胞失去控制其增长——所以它生长时不应该,它不会死亡——迁移和入侵的环境,“日说。

研究细胞信号可以帮助驱动精密医学癌症发展打开新机遇——使用生物标志物识别扰动在一个人的肿瘤,然后选择特定的治疗目标。针对通路参与许多肿瘤提供特别有吸引力的投资机会。

“所有这些关注理解每一个肿瘤的本质和驾驶它,但实际上如果你发现的东西非常broad-hitting,可能更有益,”卡罗琳·希尔解释说,弗朗西斯·克里克研究所高级组长。

TGF-β信号是一个非常重要的监管机构

转化生长因子β(TGF-β)和总科的成员参与许多过程在不同组织的发展阶段和贯穿我们一生。

“TGF-β行为在本质上所有类型的细胞,它有戏剧性的效果,“日说。

符合其多样化的活动在所有的细胞类型,放松管制TGF-β信号是许多不同的功能包括自身免疫性疾病和心血管疾病,以及在许多癌症。“这可能是参与大多数肿瘤或肯定在大多数实体肿瘤,”希尔说。

看着整个TGF-β总科,这包括30多名成员参与各种生理和病理过程。虽然到目前为止,关注关注TGF-β配体在癌症发展,解除信号的许多其他人也起着至关重要的作用——包括骨形成蛋白(bmp)、生长和分化的因素(gdf)、苯丙酸诺龙和节点。

双功能

但TGF-β信号在癌症是复杂的,施加上下文相关的影响日解释说:“一方面,抑制肿瘤形成,另一方面,它也可以促进它。”

在正常细胞和早期癌症,TGF-β信号抑制肿瘤形成通过抑制细胞生长和凋亡。但是细胞可以通过获得对这些抑制效应产生耐药性突变——要么TGF-β通路中基因本身,或在它的一些目标基因,开始生长失控。

尤其是在先进的癌症,TGF-β信号获得一系列肿瘤促进作用,其中包括的改变分化的上皮细胞,使它们更间充质。

“反过来,这让癌细胞侵入性和更容易形成转移,“日说。

直接作用于肿瘤细胞,TGF-β信号也可以通过影响其他细胞促进肿瘤生长中微环境。例如,它可以抑制免疫细胞的功能;刺激血管生成或癌症相关成纤维细胞的发展。

理解的机制

希望研究的分子机制参与TGF-β总科信号转导将揭示的方法抑制过度活化的途径或移植保护途径抑制癌症的发展。

“我们试着学习TGF-β信号通路-他们是如何控制启动和关闭,然后试着联系他们对各种肿瘤抑制和肿瘤促进作用,“日解释说。

在癌症研究TGF-β信号严重依赖实验室的使用模型。例如,使用CRISPR-Cas9基因编辑技术使研究人员可以研究不同突变的影响。多少也可以从调查TGF-β信号调节不对称细胞分裂和细胞命运决定在早期胚胎发育。

“我们正在考虑信号的精度在早期发展——然后观察细胞癌症劫持所有相同的活动这样一个可怕的,”希尔说。

开裂的挑战

由于其广阔的应用潜力,许多不同的癌症,目前很多TGF-β信号传导抑制剂在不同发展阶段的管道。但谨慎是必要的,因为它是必要的,这些是用来有选择性地抑制pro-tumorigenic通路,同时保留肿瘤抑制途径。

“问题是,你的风险使休眠肿瘤——或者早期肿瘤——更糟的是,“希尔解释说。

药物特异性也仍然是一个巨大的挑战。例如,许多公司已经生成的小分子抑制剂设计阻止TGF-β受体的活性。但这个受体家族的成员dual-specificity激酶,结构特点,类似于丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶。

“所以你基本上只有两个主要类别的抑制剂——在一个分支你抑制所有TGF-β,苯丙酸诺龙和节点信号,和很多GDF,另一方面,你抑制所有BMP和一些GDF信号,”希尔解释说。

设计药物,可以针对TGF-β总科配体提供了另一种选择,但这可以呈现不同的挑战。例如,有很多的工作TGF-β抗体但这些没有工作得很好在活的有机体内,主要是因为活动形式很大程度上无法访问的存储为一个潜在的复杂。

扩大免疫抑制剂检查站的好处

相比之下,TGF-β疗法结合药物的可能性这一目标其他疾病机制是一个非常乐观的原因。例如,有一个很大的兴奋结合使用免疫抑制剂检查站。

“这是非常大的在这个领域现在——它可以追溯到TGF-β的想法是有一个基质对免疫细胞的影响,不仅仅是在肿瘤细胞本身,”希尔说。

免疫抑制剂检查站目标蛋白质通常抑制免疫反应,使T细胞能够更有效地杀死癌细胞。近年来,他们已经被证明是有效的几个癌症类型。但是之间存在巨大的差异反应病人的,因此研究人员正在寻找方法来扩大他们的好处。

“我们的想法是如果你能摆脱TGF-β信号的免疫抑制效果,你会得到更多的T细胞——如果你还可以使这些T细胞更活跃,那么你应该得到一个更大的反应,”希尔说。

去年,Tauriello et al。和Mariathasan et al。都独立地证明了这一策略的潜力——表明结合TGF-β信号封锁和检查点实现协同抑制减少老鼠体内的转移性肿瘤的生长。

从实验室到临床

TGF-β信号是细胞的基本决策从胚胎到成年期疾病。

“有人介绍TGF-β会议召开的一次会议上“你在TGF-β所有工作,有些人就不知道呢!”希尔说。

尽管面临的挑战,研究人员知道,这是一个激动人心的时刻是在地里干活——策略涉及抑制TGF-β信号接近为癌症患者产生效益。

“我们已经学到了很多有关的分子机制,现在在一个非常动态现在这种知识被应用,“日说。