癌症生物标志物的发展领域

十多年来，癌症生物标志物因其在风险预测、诊断、预后和治疗反应方面的前景而备受关注。¹

从历史上看，癌症生物标志物的发现主要集中在基因突变上(想想生殖细胞)BRCA突变或IDH在胶质瘤中)或过度表达蛋白的存在决定靶向药物是否有效(例如使用吉非替尼抑制EGFR)。

许多研究还集中在寻找血液中可以表明癌症存在的分子。癌症抗原(CA)125和前列腺特异性抗原(PSA)是分别与其他检测一起用于诊断卵巢癌和前列腺癌的例子。最近，通过“液体活检”检测循环肿瘤DNA的概念已经接近临床现实。²

考虑到癌症的复杂性，单分子不太可能成为有临床意义的癌症生物标志物。如今，生物标志物的发现涉及到检测模式——可以在患者整个过程中测量和监测的特征或表型。在这里，我们看看在这个不断发展的领域中正在探索的两种方法。

早期发现的表观遗传分类器

加拿大多伦多玛格丽特公主癌症中心的Daniel De Carvalho博士将液体活检、表观遗传改变和机器学习结合起来，开发了一种血液检测方法，可以在早期阶段检测和分类癌症^3.什么时候治疗更有效。

”DNA甲基化是最著名的表观遗传标记，我们知道它可以在分裂过程中从一个细胞传递到下一个细胞，而且它非常稳定，”De Carvalho解释说。“我们正在努力寻找DNA甲基化谱，而不是与不同肿瘤类型相关的突变谱。挑战在于，每个癌细胞只有一些突变，但却有数百万个DNA甲基化位点，所以有很多东西需要寻找。”

研究人员通过使用一种敏感的免疫沉淀方法来捕获循环无细胞DNA中所有携带甲基(甲基组)的DNA，从而解决了这个问题。这使他们能够为感兴趣的基因丰富循环DNA样本，减少测序的时间和成本。然后，他们使用来自不同肿瘤类型的甲基化谱来训练机器学习算法，以创建可用于从血液样本中检测早期癌症的分类器。

“这基本上把‘大海捞针’的问题变成了更容易解决的‘大海捞针’，计算机只需要找到几根针，就能确定哪个大海捞针有针，”德卡瓦略解释说。

他们已经证明，分类器在大约380名患者的样本中起作用，现在正在收集数千名不同肿瘤患者的血液样本和匹配的对照，以进一步验证它们，然后将血液测试作为早期检测工具进行测试。“最初，我们会把重点放在高风险人群身上，他们可能有种系突变，比如BRCA德·卡瓦略说。“如果这项技术被证明足够准确和敏感，我们就可以开始考虑在更广泛的人群中使用这种方法。”在我们能够将这种方法用作癌症早期检测测试之前，我们仍然需要进行更多的独立验证。”

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预测异质性的生物标志物

在澳大利亚，杰里米·尼科尔森博士正在采取一种不同的方法。作为新主任澳大利亚国家表型中心(ANPC)，他的目标是通过使用代谢表型作为治疗反应的生物标志物来优化患者的旅程。他认为，癌症生物标志物领域现在已经超越了疾病分类，我们需要更好的标志物和模型来预测风险和结果。

他解释说:“为许多肿瘤类型开发癌症分层生物标志物具有相当大的潜力，但关键的未满足的医疗需求是了解肿瘤的异质性和对治疗的反应。”“像iKnife这样的实时手术诊断技术⁴和解吸电喷雾电离质谱(DESI-MS)成像⁵研究肿瘤异质性的方法将成为现实临床中非常重要的工具。”

他认为代谢表型的另一个应用尚未开发的临床潜力是使用药物代谢组学来预测抗癌药物的疗效和毒性。此前，药物遗传学已被用于预测人们对治疗的不同反应。但这只是故事的一部分。药物效果的变化不仅受到基因的影响，还受到营养状况、肠道微生物群、年龄、疾病以及患者在接受癌症治疗的同时是否服用其他药物的影响。Nicholson(和其他人)已经成功地将这种方法应用于模拟患者对化疗的反应。⁶

尼科尔森说:“另一个新兴领域是了解微生物群在致癌作用中的作用，特别是在胃肠道和肝脏肿瘤中。”“在这里，我们预计代谢表型是非常重要的，是预后和治疗反应的有力预测因素。”在ANPC，他们正在“整体环境”中研究人类——重点关注基因、生活方式和饮食之间的相互作用，这些相互作用会产生疾病风险，以及随之而来的代谢表型。

他说:“进步将出现在个性化诊断和对个体患者的实时监测上，而不是开发一些通用的临床代谢测试。”“这需要用一种不同的方式来思考代谢表型。”

从单一的标记到复杂的图案

多年来，对生物标志物的研究一直集中在从样本中寻找肿瘤上的遗传特征或过度丰富的分子。在某些情况下，这已被证明是成功的-例如发现异柠檬酸脱氢酶(IDH作为idh靶向药物的生物标志物。但这些例子很少见，癌症的复杂表型表明，要在癌症治疗中真正产生临床影响，需要更复杂的模型和标志物。

参考文献

1.Ludwig JA和Weinstein JN。肿瘤分期、预后和治疗选择的生物标志物。癌症2005;5: 845 - 856

2.万建明，马西C, Garcia-Corbacho Jet al。液体活检的时代到来:朝着循环肿瘤DNA的实施。癌症2017;17: 223 - 238

3.沈世文，李建平，李建平，等et al。利用血浆无细胞DNA甲基化组检测和分类肿瘤。自然2018;563: 579 - 583

4.Balog J, Sasi-Szabó L, Kinross Jet al。快速蒸发电离质谱法术中组织鉴定。科学。Transl。地中海。2013;5: 194 - 193。

5.Takats Z, stritmatter N, McKenzie JS。环境质谱法在癌症研究中的应用。癌症研究中心。2017;134: 231 - 256。

6.Clayton TA, Lindon JC, Cloarec Oet al。药物代谢组学表型和个性化药物治疗。自然2006;440: 1073 - 1077

乔安娜·欧文斯博士，自由撰稿人和编辑，现居英国