Wnt信号在癌症的作用
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Wnt信号是一种进化保守的监管途径,控制大量正常细胞和发育过程,如细胞命运的决心,细胞增殖和迁移。然而,异常的Wnt信号也被确认为癌症生物学的关键机制。本文总结了规范(β-catenin依赖)和非规范(β-catenin独立)信号通路。它同时也突显出Wnt的角色信号在许多癌症并讨论了新方法来瞄准通路。
Wnt通路
规范Wnt信号(β-catenin依赖)
规范Wnt信号激活是分泌Wnt seven-pass跨膜受体配体结合使卷曲(蓝色)和单次的低密度脂蛋白受体相关蛋白(单体)(蒂尔)。单体然后磷酸化,从而导致散乱的蛋白质的招聘和聚合在质膜(红色)。
蓬乱的聚合物(主动)现在可以灭活破坏复杂;,由轴蛋白、腺瘤息肉病杆菌(APC),和GSK3β,这导致了稳定和胞质积累β-catenin(蒂尔),然后把原子核。
一旦它到达细胞核是进口的,一旦进入β-catenin形式复杂与t细胞因子(TCF)和淋巴增强因子(LEF)(深粉红色),作为转录开关,改变多种细胞过程。1
非规范Wnt信号(β-catenin-independent)
卡式肺囊虫肺炎通路
卡式肺囊虫肺炎通路
Wnt配体结合ROR-Frizzled复杂(蓝色)的招聘和激活导致散乱的蛋白质(红色)。在其活性形式散乱的,通过de-inhibition DAAM1,能够绑定到ρ(一个小GTPase)(淡黄色)。在一起,Rac(深蓝色)和ρ触发ρ激酶(岩石)和物。这个“触发”改变转录反应,也可以导致细胞骨架重组。
Wnt / Ca2 +通路
Wnt / Ca2 +信号被激活通过g蛋白在质膜磷脂酶c .触发这个活动会导致细胞内Ca2 +通量。这个Ca2 +激活钙依赖性酶包括;PKC(蒂尔),钙调磷酸酶(橙色)和钙/ calmodulin-dependent激酶(CAMK)(蓝色),进而导致下游细胞骨架和/或转录过程。1
新兴Wnt在癌症的角色
异常的Wnt信号与几种不同类型的癌症。
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EN-US;mso-bidi-language:AR-SA">Wnt信号在癌症的作用。
零星的结肠直肠癌的一个重要标志是腺瘤息肉病杆菌的突变失活(APC),负Wnt信号通路的调节。2最近的研究表明,不同的APC突变转化为不同的级别的规范化Wnt信号和也与肿瘤的位置特征,水平不同的“最优”的信号与近端和远端肿瘤。1,3 疾病的小鼠模型表明,如果APC功能恢复腺瘤可以回复到正常组织。染色体不稳定性也与APC功能丧失(LOF),这对于其他Wnt通路组件LOF也可以观察到。wnt信号失调在结肠直肠癌不仅仅是由APC,例如R-spondin / / RNF43模块Lgr5就突变也与Wnt-dependant有关肿瘤的增长。1据估计,零星的~ 92%直肠癌包含至少一个变更Wnt通路调节器。4
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EN-US;mso-bidi-language:AR-SA">Wnt信号在癌症的作用。
胃肠道癌症
零星的结肠直肠癌的一个重要标志是腺瘤息肉病杆菌的突变失活(APC),负Wnt信号通路的调节。2最近的研究表明,不同的APC突变转化为不同的级别的规范化Wnt信号和也与肿瘤的位置特征,水平不同的“最优”的信号与近端和远端肿瘤。1,3 疾病的小鼠模型表明,如果APC功能恢复腺瘤可以回复到正常组织。染色体不稳定性也与APC功能丧失(LOF),这对于其他Wnt通路组件LOF也可以观察到。wnt信号失调在结肠直肠癌不仅仅是由APC,例如R-spondin / / RNF43模块Lgr5就突变也与Wnt-dependant有关肿瘤的增长。1据估计,零星的~ 92%直肠癌包含至少一个变更Wnt通路调节器。4
开发治疗结直肠癌
Wnt信号通路的激活发生在超过一半的乳腺癌患者,与总体存活率降低。1,5在几个乳腺癌其已知的角色,包括三阴乳腺癌(TNBC)表明,目标组件的Wnt信号通路可能是一个有前途的治疗策略。高水平的核β-catenin中观察到一些乳腺癌亚型和规范Wnt受体和配体经常过表达在乳腺癌。相比其他癌症(如结直肠)乳腺癌的主要机制发展似乎是表观遗传血统,而不是Wnt信号组件的基因突变。6
调查在Wnt信号在造血和白血病的作用增加了在过去的几年里。造血干细胞的长期维护依靠精心平衡Wnt信号通路。在大多数白血病Wnt活动增加。越来越多的证据表明,失调的Wnt信号是一个白血病生成辅助因素。在小鼠模型T-acute淋巴细胞白血病(ALL),表达激活β-catenin引起胸腺淋巴瘤发展。其他研究表明,β-catenin可能对于pre-leukemia启动细胞的转化(pre-LICs)地方政府投资公司的状态,以及地方政府投资公司的自我更新。1
的角色规范Wnt信号在黑色素瘤的发展,然而其参与癌症的进展是一个比较有争议的话题。一些研究表明,黑色素瘤患者的总体生存与水平的提高核β-catenin增加。1 然而黑色素瘤的小鼠模型,突变的PTEN和BRAF基因型,表明激活β-catenin加速黑色素瘤的发展,促进了转移。治疗时,水平较低的黑色素瘤患者接受BFRAFβ-catenin抑制剂治疗有更好的预后比那些高β-catenin水平。非规范Wnt信号和黑色素瘤的发展之间的关系研究;研究已经证实Wnt5a / ROR2活动会增加细胞活性和诱导pseudo-senescent细胞状态,在这种状态下的细胞更耐化疗和放疗。黑色素瘤表型转换(增殖、侵袭性黑色素瘤细胞状态)已经有点与规范化和非规范通路之间的平衡。1
许多现有抗癌药物设计阻止Wnt信号是“特异性”意味着它们的目标正常细胞和肿瘤细胞这会导致重大的不良影响。
驻留在一个重大挑战发展战略足够有效针对特异表达Wnt通路同时限制/防止损害Wnt通路的正常运作,确保其至关重要的作用在许多重要的细胞过程仍不受影响。
乳腺癌
Wnt信号通路的激活发生在超过一半的乳腺癌患者,与总体存活率降低。1,5在几个乳腺癌其已知的角色,包括三阴乳腺癌(TNBC)表明,目标组件的Wnt信号通路可能是一个有前途的治疗策略。高水平的核β-catenin中观察到一些乳腺癌亚型和规范Wnt受体和配体经常过表达在乳腺癌。相比其他癌症(如结直肠)乳腺癌的主要机制发展似乎是表观遗传血统,而不是Wnt信号组件的基因突变。6
白血病
调查在Wnt信号在造血和白血病的作用增加了在过去的几年里。造血干细胞的长期维护依靠精心平衡Wnt信号通路。在大多数白血病Wnt活动增加。越来越多的证据表明,失调的Wnt信号是一个白血病生成辅助因素。在小鼠模型T-acute淋巴细胞白血病(ALL),表达激活β-catenin引起胸腺淋巴瘤发展。其他研究表明,β-catenin可能对于pre-leukemia启动细胞的转化(pre-LICs)地方政府投资公司的状态,以及地方政府投资公司的自我更新。1
黑素瘤
的角色规范Wnt信号在黑色素瘤的发展,然而其参与癌症的进展是一个比较有争议的话题。一些研究表明,黑色素瘤患者的总体生存与水平的提高核β-catenin增加。1 然而黑色素瘤的小鼠模型,突变的PTEN和BRAF基因型,表明激活β-catenin加速黑色素瘤的发展,促进了转移。治疗时,水平较低的黑色素瘤患者接受BFRAFβ-catenin抑制剂治疗有更好的预后比那些高β-catenin水平。非规范Wnt信号和黑色素瘤的发展之间的关系研究;研究已经证实Wnt5a / ROR2活动会增加细胞活性和诱导pseudo-senescent细胞状态,在这种状态下的细胞更耐化疗和放疗。黑色素瘤表型转换(增殖、侵袭性黑色素瘤细胞状态)已经有点与规范化和非规范通路之间的平衡。1
针对Wnt通路
许多现有抗癌药物设计阻止Wnt信号是“特异性”意味着它们的目标正常细胞和肿瘤细胞这会导致重大的不良影响。
驻留在一个重大挑战发展战略足够有效针对特异表达Wnt通路同时限制/防止损害Wnt通路的正常运作,确保其至关重要的作用在许多重要的细胞过程仍不受影响。
为什么这么有挑战性的目标Wnt信号通路?
研究人员最近发现了一种蛋白质,称为USP7,只参与over-activation Wnt信号在肿瘤细胞,使其潜在的治疗目标治疗肠癌和其他癌症的APC突变。USP7保护β-catenin细胞,导致其在APC基因突变积累。USP7抑制/损耗在APC突变结直肠癌中抑制Wnt信号通过恢复β-catenin泛素化——的泛素标记β-catenin通过蛋白酶体降解防止进一步激活途径。7
接受免疫治疗的患者,特别是治疗检查点抑制剂,有一个显著增加更大的存活时间比持久的化疗。然而,响应低一些癌症类型和抗免疫疗法已被观察到。这种阻力可以分为初级,自适应或收购。结合分子靶向治疗和免疫治疗是一个提出的策略提高癌症免疫治疗和克服阻力。8
表1:针对规范Wnt信号克服免疫治疗抵抗8,9
USP7: APC突变直肠癌的治疗目标
研究人员最近发现了一种蛋白质,称为USP7,只参与over-activation Wnt信号在肿瘤细胞,使其潜在的治疗目标治疗肠癌和其他癌症的APC突变。USP7保护β-catenin细胞,导致其在APC基因突变积累。USP7抑制/损耗在APC突变结直肠癌中抑制Wnt信号通过恢复β-catenin泛素化——的泛素标记β-catenin通过蛋白酶体降解防止进一步激活途径。7
针对规范Wnt信号增强癌症免疫疗法
接受免疫治疗的患者,特别是治疗检查点抑制剂,有一个显著增加更大的存活时间比持久的化疗。然而,响应低一些癌症类型和抗免疫疗法已被观察到。这种阻力可以分为初级,自适应或收购。结合分子靶向治疗和免疫治疗是一个提出的策略提高癌症免疫治疗和克服阻力。8
表1:针对规范Wnt信号克服免疫治疗抵抗8,9
| 电阻 | 描述的阻力 | 针对规范Wnt信号 |
| 主 | 病人不应对初始免疫疗法。可能的潜在机制包括: •缺乏肿瘤neoantigens |
针对典型信号可以通过诱导肿瘤细胞死亡克服主要阻力。这将导致: •增强肿瘤抗原释放 |
| 自适应 | 癌症是公认的免疫系统,但它适应,因此避免了免疫攻击。避免潜在的机制包括: •改变抗原递呈的机械 |
抑制标准信号可以帮助克服自适应的阻力: •增强T细胞抗肿瘤反应,增加Th17细胞的生成 |
| 收购了 | 癌症最初对免疫治疗,但经过一段时间的治疗复发和进展。获得性耐药的潜在原因包括: •T细胞激活受损 |
阻止标准信号可以帮助克服获得性耐药: •调节树突细胞导致增强T细胞启动 |
抑制wnt信号通路
有许多wnt信号通路抑制剂目前众多被调查癌症,包括结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌和白血病。
以下是一些例子Wnt通路抑制剂:10
这种类型的抑制剂可以防止膜结合O-acyltransferase (MBOAT)称为豪猪(PORCN)提供棕榈酰Wnt蛋白质组,添加这个群体来说是至关重要的正常分泌Wnt蛋白质。抑制剂目前在开发的例子包括LGK974 (PORCN-selective抑制剂),可以阻止肿瘤的生长在活的有机体内。正在进行的临床试验正在调查使用LGK974头部和颈部癌症,和结肠直肠癌。小分子PORCN抑制剂等- 159已被证明是有效的在RSPO-translocated结直肠癌的临床前模型。101期临床试验目前正在进行。
单克隆抗体(mab)是另一种治疗策略来抑制Wnt信号通路。马伯Wnt-1和Wnt-2蛋白质已被证明导致一些癌症,肿瘤抑制包括黑色素瘤和间皮瘤。这类抑制剂的例子包括OMP-18R5 (vantictumab)针对五行为的十Fzd受体,OMP-54F28,融合蛋白组成的细胞外配体结合域FZD8受体和Fc域的人类IgG1抗体。OMP-54F28 Wnt配体结合,并阻止他们绑定Fzd受体导致通路的抑制。10
小分子拮抗剂pri - 724通过抑制行为之间的关联β-catenin CREB-binding蛋白质(CBP)。研究胰腺癌的临床前模型表明pri - 724抑制基质的形成,它具有潜在的抗肿瘤的活性。10pri - 724已经在临床研究调查晚期髓系恶性血液病患者,胰腺腺癌和大肠癌。11
以下是一些例子Wnt通路抑制剂:10
豪猪抑制剂
这种类型的抑制剂可以防止膜结合O-acyltransferase (MBOAT)称为豪猪(PORCN)提供棕榈酰Wnt蛋白质组,添加这个群体来说是至关重要的正常分泌Wnt蛋白质。抑制剂目前在开发的例子包括LGK974 (PORCN-selective抑制剂),可以阻止肿瘤的生长在活的有机体内。正在进行的临床试验正在调查使用LGK974头部和颈部癌症,和结肠直肠癌。小分子PORCN抑制剂等- 159已被证明是有效的在RSPO-translocated结直肠癌的临床前模型。101期临床试验目前正在进行。
抗体Wnt家族蛋白质
单克隆抗体(mab)是另一种治疗策略来抑制Wnt信号通路。马伯Wnt-1和Wnt-2蛋白质已被证明导致一些癌症,肿瘤抑制包括黑色素瘤和间皮瘤。这类抑制剂的例子包括OMP-18R5 (vantictumab)针对五行为的十Fzd受体,OMP-54F28,融合蛋白组成的细胞外配体结合域FZD8受体和Fc域的人类IgG1抗体。OMP-54F28 Wnt配体结合,并阻止他们绑定Fzd受体导致通路的抑制。10
Wnt co-activator拮抗剂
小分子拮抗剂pri - 724通过抑制行为之间的关联β-catenin CREB-binding蛋白质(CBP)。研究胰腺癌的临床前模型表明pri - 724抑制基质的形成,它具有潜在的抗肿瘤的活性。10pri - 724已经在临床研究调查晚期髓系恶性血液病患者,胰腺腺癌和大肠癌。11
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