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表观基因组的乳腺癌的发展中扮演着关键角色。这个令人振奋的,发展迅速的研究领域拥有更大的潜力为新干预措施——从预防到个性化的治疗。
“表观遗传学有许多定义,但我们喜欢的是机制,规范传播表型不直接由蛋白质编码基因序列的变化,“卢卡·马格纳尼说,伦敦帝国理工学院高级研究员。
表观遗传特性包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码rna和染色质结构。我们现在知道,表观遗传障碍是许多癌症中心的特性,包括乳腺癌,但仍有对其影响我们的知识的差距太大。
“这是一个大洞在我们了解癌症的工作,”邓肯Sproul说,英国癌症研究职业发展爱丁堡大学的研究员。
增加我们了解表观遗传学和乳腺癌可以打开一个潜在的新财富应用预防、诊断和治疗。
表观遗传学在细胞生物学
表观遗传学是在细胞内多个基本流程中发挥作用。的最佳表观基因组如何影响基因表达,有这样一个至关重要的作用在细胞身份和可塑性在开发过程中,影响肿瘤细胞的表型。
“表观遗传特性可能会说多么简单或困难转录因子得到监管打开或关闭一个基因序列,“Sproul说。
然而,一个基本问题仍未得到解决——因果关系。
”虽然是一个很好的相关性一些表观遗传标记和基因活性状态,很难明确地说,这些修改是推动转录的变化,“马格纳尼解释道。
癌症表观基因组
三十多年前,研究人员首次发现肿瘤细胞DNA hypomethylated与正常细胞相比。
”新技术,我们现在可以看到的哪些部分基因组失去这种甲基化,“Sproul说。“但是我们仍然不明白是什么导致它——这真的排除了我们问在癌症中起多大作用。”
我们现在知道,许多癌症总改变他们的表观遗传资料。但是这外遗传性的意义重组意味着疾病的起始和发展仍然是难以捉摸的。
“这是假定这些变化有助于促进癌症,但实际上我们不知道对于某些“Sproul说。
最普遍的假设是表观遗传修饰导致摄动基因表达模式,影响癌症的关键基因。
“例如,有很好的证据证明乳腺癌易感基因1获得DNA甲基化在其启动子在某些肿瘤,这与基因被关闭,“Sproul说。
支持DNA甲基化导致基因沉默的假说,研究人员最近发现了一个5 ' UTR变体相关的表观遗传沉默 乳腺癌易感基因1 肿瘤抑制基因启动子甲基化在两个家庭受到早发性乳腺癌和卵巢癌。
“这是最接近我们真正的“表观遗传原因”的乳腺癌,这是一个相当令人兴奋的报告,“Sproul说。
从诊断到治疗
表观遗传变异为提高乳腺癌的诊断提供新的机遇。例如,有大量的兴奋在其潜在应用液体活检,绕过需要侵入性组织活检。
例如,“我们可以看到在游离DNA, DNA甲基化”Sproul说。“所以这是可能的,你可能会发现表观遗传变化使用血液测试。”
这种方法可能提供的机会提高疾病的早期检测,以及洞察的分子亚型乳腺癌的诊断,有助于指导治疗决策。
还有新药的承诺,可以针对异常的表观遗传途径——有些已经批准用于治疗某些癌症,尤其是白血病。虽然还可用于乳腺癌,有些显示出可喜的成果,如在临床前研究抑制剂Bromodomain和Extraterminal(打赌)家族的表观遗传的读者。
解决耐药性
针对表观遗传修饰也可以帮助克服耐药性乳腺癌。激素依赖性肿瘤通常是“虽然接受激素治疗,大约三分之一的女性会复发,“马格纳尼说。
教条是,当肿瘤复发,抗激素疗法会解释为新的基因突变。但证据在体外研究表明,而是从表观遗传重编程实际上可能出现。
“需要注意的是,我们从一个病人和乳腺癌细胞生长在培养皿中,这显然消除的一些事情使肿瘤肿瘤,“合格马格纳尼。
然而,最近的研究进行直接对病人的肿瘤组织也显示出类似的结果。例如,一个her2阳性癌症的初步研究表明表观遗传差异可能影响靶向治疗肿瘤反应,曲妥珠单抗。
希望了解表观基因组导致耐药性将发现新的生物标记物可以帮助预测时间或复发的可能性,以及耐药肿瘤转化为新的干预措施攻击。
“表观遗传学最酷的地方是它是可逆的,“马格纳尼说。“如果我们了解的耐药性,那么这些修改可能是有针对性的。”
全基因组的映射
最近的技术进步,比如染色质免疫沉淀反应加上下一代测序(ChIP-seq),使大规模的表观遗传的映射。
“我们现在可以配置整个表观基因组的癌症,”Sproul说。
的国际人类表观遗传的财团(IHEC)是协调外遗传性参考数据的生成主要的细胞和组织。其他大型合作包括编码,这是构建一个全面的零件清单在人类基因组和功能元素蓝图,旨在解读至少1000表观基因组从血液健康和癌变细胞。
“但这些大财团更有限的范围,已连续进行了基因组学、“马格纳尼说。个人实验室也进行外遗传性肿瘤样本的分析,尽管规模较小。
“我的小组已经异形大约50乳腺癌,”马格纳尼说。“我们甚至有工作的技术转移性活检组织是非常有限的。”
单细胞技术
也有令人兴奋的机遇分析表观基因组在单个细胞水平。
“有协议做单细胞表观基因组学,但目前这些只是细胞系,“马格纳尼说。“但这只是一个时间的问题我们可以把这些临床样本。”
下一阶段将是一对ChIP-seq单细胞转录组,这将使研究人员探索的基本问题的表观遗传修饰是否可以切换或关闭基因。甚至有可能使用这些技术对单个肿瘤细胞病理学幻灯片原位。
”,真的是非常强大的理解组织的癌症表观遗传异质性,“Sproul说。
修改表观基因组以预防癌症
表观遗传学甚至可能帮助解释乳腺癌风险之间的关系和年龄的增加,与最近的一项研究链接女人的生理年龄DNA methylation-based措施患这种疾病的几率。
这将打开的在乳腺癌预防未来的机会,因为它可能会修改这些表观遗传修饰通过饮食和生活方式干预,降低一个人的风险。
“表观遗传学是非常动态和可逆性的概念通过说服人们来实现更好的习惯可能会对癌症发病率的影响,“马格纳尼说。
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