理解在癌症细胞间的沟通

多年来,肿瘤被认为是大众的流氓细胞生长失控,带来异常的细胞信号通路。但当我们更多的了解这种疾病,看来自己之间的沟通途径,肿瘤细胞使用,并与细胞环境,更聪明。在这里,我们探讨如何针对癌细胞的语言交流,我们可以找到新的方法来阻止肿瘤的生长,防止耐药性。

癌细胞是一个社区有自己的语言

“有可能出现了两大主题,近年来,让我们以不同的方式思考癌症,”说Chris Bakal教授在癌症研究学院,伦敦。“第一个是癌细胞不仅仅是与细胞之间的环境和自己交流,但与正常细胞在体内,如癌症相关的成纤维细胞或神经元。第二个想法是,癌细胞不只是增长失控,无视周围,但更具战略性的方式交谈,彼此协调的行为作为一个社区。”

Bakal的实验室专注于癌细胞如何改变其形状和形状如何影响他们的功能。他们擅长使用成像技术和开发机器学习方法来量化细胞形状在不同的设置,无论是实验室或诊所。在最近的一项研究中,¹Bakal与阿曼达·福斯特博士和穆斯塔法Djamgoz教授伦敦帝国理工学院。福斯特曾开发了一种可视化的方法在细胞电压波动,Bakal实验室找到了一种方法处理这个复杂的信息,以便量化和比较。乳腺癌细胞在一起,他们观察到在不同电压的波动与健康细胞相比,这些都不是随机的,他们在许多方面非常可预测的,看起来像一个信号。

Bakal和福斯特正在进一步探索这个观察与黑色素瘤细胞。“很多细胞我们改变他们的形状看起来很像神经元,神经元突触和其他功能,发展,”他解释说。“黑色素瘤细胞来源于神经嵴祖细胞这不是想象的那么多,他们可以适应。神经元有一个令人难以置信的属性,改变他们的形状长扩展,最终形成一个网络,所以我们最初以为黑素瘤细胞形状的变化使他们侵入周围组织。但是,尽管我们仍然认为这是重要的,我们也开始考虑,这种形状的改变可能是癌细胞的方式传播信息,如神经元。”

与相对较慢,产生的可溶性信号从细胞向受体配体被释放在很短的距离,这些电脉冲提供快速和遥远的传输系统,也许这样的群体感应在细菌和真菌所使用的电子信号。“这并不是不可想象的,有类似的群体感应系统在社区的癌症细胞,让他们告诉对方在营养和协调他们的新陈代谢,“Bakal说。bet188真人“如果你在许多不同的癌细胞类型看,有一个有限数量的不同的电模式。一旦你开始变得可预测类信号,你可以看到一个代码或语言的基石,在不同的模式可能会收到的不同细胞。如果我们能阻止这些信号,也许它将社区,就像拥有一个不一般的军队。面临的挑战是,我们可能理解的语言,但是我们还不知道什么是细胞反应。”

大脑肿瘤细胞与健康的神经元

在Hervey-Jumper实验室加州大学,旧金山,博士Saritha克利须那神一直在探索胶质母细胞瘤细胞如何影响大脑中的神经活动在远端网站。²“我们知道从临床前研究之间有很强的正反馈循环神经元和胶质母细胞瘤细胞的微环境,”克里希纳说。“我们想问这个反馈回路对患者的认知功能。”

Hervey-Jumper团队招募志愿者等待手术的肿瘤已经渗透到大脑区域控制言论和术中使用映射在手术过程中捕捉大脑活动在不同的语言任务。除了寻找特定的大脑区域的神经活动负责语言处理,在更广泛的地区有激活大脑的这些认知功能无关。

“这告诉我们,神经胶质瘤是重塑更广泛的神经回路,所以我们开始明白为什么,”克里希纳说。他们收集了肿瘤活检从地区和高功能连通性(HFC)其余的大脑和地区较低的功能连通性(利物浦),进行了一系列的实验研究基因和蛋白质表达。氢氟烃地区丰富的基因与其它细胞形成突触,包括血小板反应蛋白- 1 (常会)。

“当我们培养这些TSP-expressing氢氟烃与神经元细胞,他们开始迅速增殖,在3 d文化系统中,肿瘤细胞整合广泛的神经元瀑样。相比之下,利物浦细胞似乎关心接近神经元和显示最小神经元整合,”克里希纳补充道。常会添加到利物浦体内细胞时,他们开始像HFC神经胶质瘤细胞,这表明常会对这种neuron-glioma交互至关重要。

建立了胶质母细胞瘤细胞有这些neuronotrophic属性,克里希纳和她的同事们看着这是否导致多动症的增加他们看到在胶质母细胞瘤患者的大脑:“我们发现,在氢氟烃的存在细胞,神经元hyperexcitable。我们认为这些HFC胶质母细胞瘤细胞融入神经回路。”

基于这些发现,测试团队已经廉价且容易获得的anti-convulsant药物加巴喷丁,能够成功地扰乱glioblastoma-neuronal沟通在临床前模型。“我们仍然处于早期阶段,但是这给了我们希望这种药物,已用于脑肿瘤患者控制癫痫发作,也可能限制肿瘤的扩张。在未来,它还可能可以使用神经调节技术目标hyperexcitable神经元肿瘤微环境、健康的神经元。我希望,这一发现可能会对患者有益。”

耐药肿瘤细胞与免疫细胞直接沟通

这不仅是健康的周围组织,肿瘤细胞与沟通策略影响。有越来越多的证据表明,肿瘤可以获得信号的能力直接向非癌症细胞在肿瘤微环境。杰森·格里菲思博士,副教授医学肿瘤学和治疗研究,城市的希望国家医疗中心和犹他大学盐湖城,研究癌症和表型进化的生态,我们看到在肿瘤。他的实验室使用单细胞分子数据看起来在肿瘤的患者参加临床试验之前,期间和之后的治疗。“我们知道,随着肿瘤细胞的发展和获得抵抗治疗,他们这样做的方法之一涉及改变沟通的良性细胞肿瘤微环境(时差),”格里菲思说。“然而,特定的恶性和良性细胞之间的相互作用导致耐药性仍广泛未知。”

在最近的一项研究中他们从串行异形400000多个单个细胞的雌激素受体阳性乳腺癌肿瘤活检患者接受治疗内分泌治疗单独或结合ribociclib,细胞周期阻断药物。³他们用RNA单细胞测序确定每个细胞的基因表达谱和免疫细胞分类器了解免疫成分不同的肿瘤活检样本。

一旦他们确定了细胞类型,他们使用一个扩展版的表达分析方法来测量细胞的相互作用。“我们研究了配体和受体的基因表达在每一个细胞,然后统计分析方法应用于告诉我们多少每一个不同的亚种的细胞信号。这就造成了一种整体网络地图强烈这些细胞是如何沟通的,”格里菲思解释道。接下来,他们比较肿瘤耐药和响应之间的通信的网络类型。“我们能够看到这个网络分析与免疫细胞耐药肿瘤细胞缺乏正常沟通,但发送大量的巨噬细胞免疫抑制信号,”格里菲思说。“我们知道癌细胞可以改变巨噬细胞和骨髓细胞的表型,和有很多谈论癌症相关的成纤维细胞和内皮细胞的作用,可以支持毛细血管的癌症通过生产网络的发展提供资源。前还不清楚做什么研究这些细胞扮演这些角色。”

格里菲思现在更密切地观察肿瘤免疫抑制的机制处理ribociclib:“我们一直在使用在体外系统中我们可以培养肿瘤细胞和巨噬细胞来了解更多关于社会交往方面,我们进入空间解析分析,我们试图保护细胞的空间定位和看看这些细胞相互作用在一个组织。但我们发现的最重要的事情是,肿瘤不应对ribociclib缺乏激活T细胞,这表明ribociclib有双重角色:停止扩散通过阻断细胞周期,但也有负面影响的抗癌T细胞。这告诉我们,病人没有反应良好ribociclib可能受益于额外的治疗恢复他们的免疫系统。”

引用:

1。变快,太阳Y,尹浩然,Arias-Garcia。电压成像揭示了人类乳腺癌细胞的动态电子签名。Commun杂志。2022;5 (1):1178。doi:10.1038 / s42003 - 022 - 04077 - 2

2。克利须那神的年代,Choudhury Keough MB, et al .胶质母细胞瘤改造人类的神经回路减少生存。自然。2023,617 (7961):599 - 607。doi:10.1038 / s41586 - 023 - 06036 - 1

3所示。科斯格罗夫格里菲斯,PA,卡斯塔涅达EM, et al。肿瘤细胞与巨噬细胞阻止T细胞活化在开发过程中细胞周期治疗的抵抗。bioRxiv2022.09.14.507931;doi:10.1101 / 2022.09.14.507931。这篇文章是一个预印本和尚未经同行审查。