血管生成是什么?

血管生成新血管的形成,是一个必不可少的过程,促进组织生长、伤口愈合的生物。然而,等疾病癌症可以利用血管生成和使用它的生长和扩散。在本文中,我们将描述不同类型的血管生成,它如何超出控制癌症和如何使用药物来抑制血管生成,减少肿瘤的生长。

血管生成的定义

血管生成是指的过程从现有的新血管形成。血管生成一词源于单词“angio”意思血管和创造“创世纪”的意思。

血管生成在胚胎发展开始,当新血管的生长是必不可少的新细胞和组织的发展。需要新的静脉、动脉和毛细血管细胞提供氧气和营养的血液,并带走缺氧血和废物。在成年有机体,血管的内皮细胞内部(流明)沉寂。然而,特定的信号可以激活这些细胞,诱导血管生成低氧环境时(缺氧),怀孕期间受伤或胎盘形成之后。

血管生成在1794年首次描述,观察到明显的代谢活动依赖于血管系统的程度。¹最近的研究调查血管生成是如何工作的癌症起始于1971年的假设癌肿瘤的生长依赖于血管生成。²

调节血管生成

血管生成是一个严格监管的过程。严格控制是必要的,以确保只新血管形成和需要的地方,和生物有几个“关闭”和“on”开关方便。

如果这些信号控制血管生成是不平衡的,这可以导致血管形成异常,可在许多疾病的发病机制中发挥作用。增加血管生成可能会导致疾病,如癌症、关节炎、视网膜病变和动脉粥样硬化。³另一方面,受损的血管生成可能导致心脏和肢体缺血和延迟伤口愈合。⁴

因此,重要的是要保持这种平衡pro-angiogenic和抗血管生成信号,这被称为“血管生成开关”。这种稳定平衡维护通过细胞信号通路的活性,特别是通过生长因子受体的激活。

Pro-angiogenic因素包括⁵:

• VEGFR血管内皮生长因子受体
• 表皮生长因子受体血管内皮生长因子受体
• PDGFR血小板源生长因子受体
• TIE2——他们的受体

抗血管生成因子和内源性血管生成抑制剂包括⁶:

• Angiostatin
• 血管内皮抑制素
• 血小板反应蛋白

类型的血管生成

血管生成分为两种主要类型:血管生成和intussusceptive血管生成。这些发生在成年有机体和在子宫内,发生在几乎所有的器官和组织。

发芽血管生成

首次发现近200年前,发芽血管生成两种类型的更容易理解。发芽过程中血管生成,血管增生从原有的梯度由内皮细胞生长因子信号。^1,7发起,由pro-angiogenic生长因子如VEGF的分泌。

图1:萌芽阶段的血管生成。

发芽血管生成的主要阶段是:

1. 诱导VEGF信号细胞在血管附近产生VEGF,形成一个梯度高到低强度。
2. 提示细胞的形成——内皮细胞暴露在强烈的VEGF信号变成了“小费”细胞。提示细胞细细胞过程叫做丝状伪足,它分泌的酶降解细胞外基质和指导设计的扩展开发船在VEGF信号梯度。
3. 茎细胞的发展——提示细胞刺激NOTCH信号在相邻细胞,将它们转换为“茎”细胞顶端细胞VEGF梯度。
4. 船副产物——茎细胞增殖并推动新船的产物。
5. 吻合和灌注——茎细胞增殖,反对提示细胞引导在一起,融合新船的过程被称为吻合。创建一个连续的腔,让血液流动之间的预先存在的血管。
6. 成熟和稳定——最后,招聘周和细胞外基质的沉积的墙壁船导致成熟和稳定。
   

Intussusceptive血管生成

图2:intussusceptive的阶段(分裂)血管生成。

Intussusceptive血管生成于1986年首次发现,比发芽血管生成不太好理解。⁷也被称为“分裂”血管生成,已存在的血管有效一分为二。小型空心柱子形式在预先存在的容器内,最终扩大到创建两个平行的毛细血管。这被认为是比发芽更快和更有效的血管生成,最初只要求现有内皮细胞的重组而不是新细胞的增长或扩散。¹

Intussusceptive血管发生在生活中,发生的眼睛,肠、肾脏、卵巢和子宫。也特别重要的胚胎发展;一种情况需要快速增长没有太积极要求。

血管生成在肿瘤

癌症和血管生成于1971年首次联系的观察恶性肿瘤在良性肿瘤不广泛的血管网络。²

持续的血管生成是肿瘤的基本特征之一。⁸肿瘤细胞获得的能力翻“血管生成开关”,导致过多的pro-angiogenic信号和缺乏内源性抗血管生成信号。这可以促进经济增长,并扩散到身体的其他部位的过程称为转移。在转移过程中,血管进行肿瘤细胞在遥远的网站,建立自己通常在肝脏,肺和骨骼系统。⁹

通过这种方式,肿瘤血管生成和癌症携手并进,不能超过2 - 3毫米长³直径不支持额外的血管的生长。要做到这一点,同时使用发芽和intussusceptive肿瘤血管生成安全的额外的血液供应,为自己提供氧气和养分。⁷

没有足够的血液供应,快速增长的肿瘤细胞遭受缺氧和缺氧。缺氧是一个关键的一部分,血管生成在肿瘤移植许多pro-angiogenic信号,通常通过低氧诱导因子(hif)。低氧诱导因子的转录因子激活和移植各种基因的转录,以应对低氧的可用性。低氧诱导因子结合在目标区域的DNA基因称为缺氧反应(hr)的元素。一旦绑定,低氧诱导因子激活基因的转录等VEGF,从而增加血管生成。¹⁰

血管生成抑制剂

一些血管生成抑制剂,也被称为抗血管生成,已经开发和批准的监管机构如美国食品和药物管理局(FDA)来治疗癌症。这些阻止肿瘤新血管,切断癌细胞非常渴求资源急需的营养和氧气。这样,“饿死”肿瘤血管生成抑制剂阻止它们生长和转移的目标,甚至帮助他们减少。

抗血管生成药物已经批准了好几癌症如肾脏、结肠癌和肺癌。然而,血管生成抑制剂的成功是有限的,因为他们经常只在短时间内有效的肿瘤细胞产生耐药性。电阻是普遍的,往往是通过肿瘤细胞激活替代细胞通路,诱导血管生长。¹¹

抗血管生成疗法作为药物或通过静脉(静脉注射)。这些抑制剂可以用于自己的(即。,as monotherapy) or in combination with other treatments such as chemotherapy or radiotherapy. Using angiogenesis inhibitors as a combination therapy can help increase the efficacy of the drug(s) they are paired with and reduce the likelihood of developing drug resistance.⁹

血管生成抑制剂及其目标的例子总结在下面的表中,还有一些癌症的例子他们批准治疗(这不是一个详尽的清单)。^11,12

药物名称	目标(年代)	批准的癌症类型(年代)
Axitinib (Inlyta)	VEGFR, PDGFR	肾脏
贝伐单抗(阿瓦斯丁)	VEGF-A	颈、肠癌、胶质母细胞瘤、肾、肝、non-squamous小细胞肺癌(NSCLC)
Cabozantinib (Cometriq Cabometyx)	VEGFR	肾、肝、甲状腺
Lenvatinib (Lenvima)	VEGFR1-3, PDGFR	子宫内膜、肾脏、肝脏、甲状腺
Ramucirumab (Cyramza)	VEGFR2	结肠癌、肝、非小细胞肺癌、胃癌
Regorafenib (Stivarga)	VEGFR1-3, TIE2	结直肠、胃肠、肝
索拉非尼(多吉美)	VEGFR, PDGFR	肾、肝、甲状腺
舒尼替(索坦)	VEGFR, PDGFR	胃肠道、肾、胰腺神经内分泌

然而,有许多可能的抗血管生成的副作用。¹²这是因为血管生成是仍然需要创建新的血管发生,健康的组织。

比较常见的副作用包括:

• 高血压(高血压)
• 皮肤干燥、发痒,rash-prone
• 腹泻
• 疲劳
• 受损的伤口愈合

更严重的副作用也会发生与抗血管生成抑制剂,如出血、血栓和洞小肠(肠穿孔),尽管这些都是非常罕见的。

引用:

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