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世界首例猪到人的心脏移植对移植的未来意味着什么

来源:Unsplash。

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1月7日,一名57岁的男性患者接受了转基因猪心脏移植手术马里兰大学医学中心(UMMC)。这是“世界首例”手术,被认为是该患者在被宣布不适合人体器官移植或人工心脏泵后唯一的生存机会。1月10日,马里兰大学医学院(UMSOM)发表了一新闻发布会上声明说,病人“情况良好”,“在未来几天和几周内将受到仔细监测,以确定移植是否能挽救生命”。


巴特利·p·格里菲斯博士负责将猪心脏移植到患者体内的外科医生和UMSOM移植外科教授说:“我们正在谨慎地进行,但我们也乐观地认为,这种世界上首次的手术将在未来为患者提供一个重要的新选择。”格里菲斯博士领导心脏异种移植计划在UMSOMMuhammad M. Mohiuddin博士他是UMSOM的外科教授。


异种移植简史

什么是异种移植?


UMMC的手术是异种移植的一个例子。异种器官移植指涉及将非人类动物来源的细胞、组织或器官移植、输注或植入人体内的任何程序。


虽然这是首例异种移植手术,但异种移植的概念并不新颖。克里斯•丹宁诺丁汉大学的干细胞生物学教授,他告诉英国科学媒体中心,“直到20世纪90年代末,这些技术才开始可用,并且从那以后一直在稳步改进。各种学术和工业团队在这一领域已经工作了20多年,所以现在得到测试也就不足为奇了。”


在20年代th世纪以来,由于灵长类动物和人类之间的遗传相似性,非人类灵长类动物(NHP)被探索为潜在的异种移植合适的供体。然而,伦理问题、跨物种感染传播和育种困难等问题阻碍了这项研究。因此,猪现在被认为是最重要的最合适的候选物种异种移植。


丹宁说:“考虑猪有几个原因。“猪心脏的大小和解剖结构与人类心脏大致相同,尽管存在相当大的差异:


  • 猪可以密集饲养,产仔量大,这意味着可用器官的数量可以迅速增加
  • 一些人认为猪的使用是可以接受的,因为它们是用来生产食物的——这都是相对的(例如,使用NHPs),一些人对这种做法感到不舒服。”


他补充说,与公众的看法不同,在无菌条件下饲养猪也相对容易。


为什么猪心脏有更高的排异风险


尽管有这些优点,但将猪心脏移植到人体内比移植人类心脏更具挑战性。猪和人之间存在基因差异,这可能导致器官的免疫排斥反应。“猪有一种基因,能产生一种叫做α(1,3)半乳糖转移酶的分子,而人类没有。这会立即引发一种侵略性的免疫反应,称为超急性排斥反应,”丹宁说,最终导致身体排斥器官。


在UMMC进行的异种移植涉及一头猪据报道,他们接受了10次基因改造在总。目前尚不清楚究竟是哪些基因被修改了,但UMSOM的新闻稿称,“负责人类对猪器官快速抗体介导的排斥反应的三个基因”在猪体内被“敲除”,并插入了6个负责免疫接受的人类基因。另外一个基因也被敲除,以阻止心脏组织的过度生长。




"knockout"是什么意思?


“基因敲除”指的是一个生物体在基因上发生了改变,以至于它要么缺少一个碱基,要么缺少一个完整的基因,要么缺少几个基因。通常,基因敲除被用于实验室研究,通过监测基因未表达时生物体的变化来了解某些基因的功能。


这是多年工作的成果


猪心脏是由联合治疗公司的子公司Revivicor提供的。你可能还记得,Revivicor是PPL Therapeutics的分拆公司,PPL Therapeutics总部位于英国,是第一只克隆哺乳动物的背后,多利羊.2021年12月,Revivicor还向纽约大学朗格尼健康中心(New York University Langone Health)提供了一只来自转基因猪的肾脏临床实验的过程在一个已故的人类捐献者身上。捐赠者一直使用呼吸机支持,在整个过程和随后的观察期都受到密切监测,研究人员说,在此期间没有排斥迹象。


根据UMSOM的说法新闻发布会上该公司获得了1570万美元的研究拨款,用于评估Revivicor转基因猪UHearts™在狒狒研究中的应用。Mohiuddin和同事据报道,向美国食品和药物管理局(FDA)申请进行猪心脏的人体临床试验,但被拒绝了。在正常情况下,imp必须在之前的动物研究中进行评估人体临床试验-这是标准协议。


然而,对于这位57岁的患者来说,却是个例外。的食品及药物管理局根据扩大访问权限的规定,批准了该程序的紧急授权。这允许个人获得临床试验药品(IMP)临床试验之外当没有其他的治疗方法时。


“这是多年来在生存时间超过9个月的动物身上磨练这项技术的高度复杂研究的高潮。FDA使用了我们的数据和实验猪的数据,授权对一名没有其他治疗选择的终末期心脏病患者进行移植。”

动物-人器官移植未来道路上的挑战


“它会成功吗?丹宁问。“人类患者在几天后还活着的事实表明,立即超急性排斥反应已经避免了,这是第一个障碍。只有时间才能告诉我们是否存在慢性排斥反应的问题,例如,主要和次要组织相容性复合体的不相容。需要持续监测潜在病原体的传播,如猪内源性逆转录病毒或猪/人内源性混合逆转录病毒。”


如果患者存活下来,异种移植被证明是成功的,它可能会引发许多关于监管机构如何推进的问题。个别紧急授权程序无法为广泛实施异种移植提供足够的数据——临床试验对于证明疗效至关重要。


然而,即使是试验这一程序也存在后勤方面的障碍。根据世界卫生组织的数据,每天有17人因等待器官移植而死亡卫生资源和服务管理局.器官严重短缺,而且捐款减少在COVID-19全球大流行期间观察到。虽然异种移植的一个优势是它们可以提供“按需”的器官,但手术过程及其未知因素使其成为一种非常高风险的手术。临床医生或监管机构如何决定患者等待人体器官的时间“足够长”,从而符合纳入试验的资格?


此外,如果异种移植临床试验支持广泛采用异种移植程序,我们如何规范器官广泛可用的系统?目前,世界各地的医疗保健系统都存在关于患者选择和器官分配的政策。调整这些政策需要在不同监管机构之间进行全球对话。


最后,丹宁说的一个最大的障碍是:公众怎么想?从动物身上获取器官可以接受吗?丹宁总结说:“有一件事是肯定的,许多人都会密切关注这位(病人)的结果。”

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莫莉坎贝尔
莫莉坎贝尔
高级科学作家
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