加速肝脏基因药物的开发
最近的技术进步使机会增加效率,有效性和安全性的基因和细胞多种遗传疾病的药物。到目前为止,领域面临的一个重大挑战是将治疗基因影响细胞类型的能力。然而,最近的基因治疗临床试验的结果提供了证据表明,至少在某些疾病,这种挑战已经克服。例如,腺相关病毒(AAV)载体被用来成功地将治疗基因肝脏,视网膜和大脑。另外,慢病毒载体已成功应用将治疗基因hematopoetic干细胞体外和这些修改细胞已经用于治疗免疫,血液,和神经系统疾病,一个典型的例子是CAR-T疗法治疗癌症。从这里开始,产品开发者走向下一代表达式构造,紧张的重要性,有针对性的和健壮的基因调控和小说子元素出现了。
肝脏是所需的基因转移治疗的目标各种各样的遗传性代谢和收购的障碍。除了急性和慢性肝衰竭,肝移植可以纠正各种先天性代谢异常,如:
•家族性淀粉样变性
•遗传oxalosis
•α1检测抗胰蛋白酶(AAT)缺乏症
•威尔逊氏病
•酪氨酸血症、I型和静脉糖原存储疾病
•Niemann优先选择疾病
•Crigler高纳贾尔综合征1型(CN1)在尿素循环酶缺陷
•C蛋白缺乏症
•血友病A和B2
重组病毒是否适合肝基因转移是基于有几个因素,包括传染性所能达到的效价、病毒感染:细胞的能力,整合到宿主基因组的效率,政府的可重复性,有限的免疫反应的病毒、转基因和向量的安全系统。目前,4重大障碍成功的病毒基因治疗。其中包括(1)吸收、运输和脱壳的病毒;(2)向量基因组的持久性;(3)转录的持久性;(4)免疫反应。
肝脏基因疗法——除了矢量取向
有效的人类肝细胞转导的成功应用的关键AAV-mediated基因疗法治疗肝脏疾病。优化的转录控制元素可以改善肝脏的转基因表达。AAV产品可以设计来限制转基因的表达不同的系统性管理路线后,但有选择地添加组织启动子驱动的转基因表达显著增强矢量的安全性,因为它将(a) de-target表达的抗原递呈细胞,从而抑制免疫反应;和(b)限制表达非目标细胞,从而减少潜在的破坏性不相干的副作用的可能性。
改善转录控制——小说合成启动子基因医学产品规格设计
Synpromics已经开发了一个技术平台,提示®和专有机器学习方法创建库设计和开发的启动子候选人根据一组离散的规范。这些规范可以包括启动子的大小、组织、细胞或多个细胞类型启动子的选择性,和启动子的力量。规范还可以包括启动子是否持续靶细胞中表达的类型(s)或监管或诱导细胞中。这些启动子可以设计用于体内基因医学(替代疗法或基因组编辑)或体外基因改良细胞疗法应用程序。要求新启动子驱动效率,然而精细,基因表达,这样治疗效果是安全的,直接和持久的超越向量衣壳可能带来什么。此外,考虑到目标基因可以交付使用免疫原性向量(包括病毒和细胞)和治疗基因往往是新的自我,长期免疫反应治疗盒需要最小化。
为了解决这些问题,Synpromics建立了其合成启动子平台来满足离散基因医学产品开发者的需求。下面的三个人物是小说的例子发起人系统旨在改善肝脏直接基因药物。强度和大小是用来增加力量(图1),严格控制基因调控是通过口头和药物反应诱导系统(图2)和阻遏系统(图3)。这些可能改善安全性和有效性,启用否则无法寻址基因药物的目标。
环境是至关重要的:优化表达式的磁带
所有基因药物的持续发展的关键是一个敏锐的理解前提下的最优监管基因产物表达盒中的元素。这包括关注终端重复的角色在viral-based结构表达盒需要设计优化末端反向重复之间的关系(也是)和启动子和监管元素因为错位会影响子活动在两个正面和负面的方式。此外,聪明的基因药物设计集中于内含子的背景下的角色表达盒。内含子控制mRNA的处理,因此,一个关键的转录后通路,当设计成一个表达盒体内允许更有效的翻译。内含子也可以用于进一步通过转录后调节蛋白表达水平控制机制。最后,由于5‘/ 3’utr带来稳定的信使rna,他们也应该被纳入设计和重要的是识别utr,可以进一步影响蛋白表达。Synpromics盒的设计考虑了所有这些元素。
总结
目前手持优化衣壳,基因医学产品开发人员现在集中他们的努力采用新技术和合成促进剂系统更准确的目标和优化组织表达在多种组织中包括肝脏。在Synpromics,我们正在开发创新的合成促进剂和新的监管系统匹配的部门需要与更严格和更精确的转录控制基因疗法。这些改进将推进当前产品开发,重要的是使未来的改进来解决更加复杂的肝脏疾病。
