打破基于蛋白质组学的药物发现障碍

在过去的几十年里，科学家们已经认识到，要进一步了解人类生物学，进而了解人类病理学，就需要对人类蛋白质组有一个完整的了解。毕竟，蛋白质是细胞的“主力”，也是几乎所有细胞的目标所有药品。然而，想要描绘出一幅完整的图景并非易事。

分析技术的进步无疑提高了蛋白质组学分析的能力，但在这一过程中存在瓶颈，限制了蛋白质组学影响人类医疗保健和药物发现的速度。这导致了一种看法，即蛋白质组学方法“未能”实现最初的希望和预期。

在最近的一次采访中188金宝搏备用技术网络,罗伊Smythe的首席执行官SomaLogic他解释说，这种失败是可以理解的，但“现在已经成为过去”。SomaLogic是一家蛋白质生物标志物发现和临床诊断公司，以其专有的SomaScan®检测技术而闻名，该技术作为一项“突破性”蛋白质组学技术正在获得关注。公司最近宣布与生物制药公司的协议安进公司该项目旨在通过全面的蛋白质组学分析来推进安进的药物发现和开发项目。SomaLogic的技术将应用于4万个样本，包括来自安进临床试验的样本。

我们采访了Smythe，以了解阻碍蛋白质组分析的障碍是什么，以及与安进的合作旨在如何改变药物发现的格局。

莫莉·坎贝尔(MC):为什么利用蛋白质组学数据来更深入地了解人类健康很重要?

罗伊·斯迈思(RS):一段时间以来，人们一直认为蛋白质可能是从人体收集数据的最佳来源，可以了解人体过去的状况、现在的状态，并预测未来的状态(如疾病的发展或恶化)。为什么会这样?蛋白质是生命的结构和功能分子，基本上是所有药物的靶标。除了它们驱动着几乎所有的人类生物学之外，它们也是动态的。换句话说，蛋白质会随着年龄、环境暴露、是否生病以及是否服用药物等因素而变化。

基因无法做到这一点，因为它们是静态的。基因异常可以预测一些事情，但除非在一个或多个基因中存在已知的“显性突变”，否则它们并不能完全预测未来的状态。大约3-5%的人类疾病是由“种系”遗传易感性直接引起的，其余的是遗传易感性加上大剂量的生活暴露或单独暴露的某种组合。如果你能测量足够多的蛋白质，就能让我们了解剩下的95-97%。问题在于测量。有20000种基本的蛋白质结构，但在我们发展和完善我们的技术和方法之前，你只能一次测量数百种，以一种临床信息的方式。我们现在可以测量5000个，今年晚些时候将增加到7000多个。

由于一些重要的原因，我们的制药合作伙伴对测量这么多蛋白质的能力感兴趣。在临床研究的背景下，这允许他们回答一些问题，包括:

• 药物能达到目标吗?
  
  
• 药物是否达到了我们所关注的目标?
  
  
• 我能否将临床试验患者的数据带回实验室以开发更好的药物?
  
  
• 蛋白质表达的变化是否对我了解正在治疗的疾病的性质很重要?

我们已经在人体中测量了数十万次这些蛋白质，并开发了机器学习模型，通过我们一流的蛋白质模式识别somassignal测试，将这些“蛋白质表达模式”与当前和未来的身体状态、疾病存在或风险联系起来。除了这些潜在的变革性应用之外，现在也有能力测量很大比例的蛋白质组，并将其覆盖到人群范围的基因组研究中。

基因异常的位置可能是药物靶点。如果你只能测量20000个标准基因中的一小部分，那么找到该基因产生的蛋白质，或受影响的下游基因(“反式”)及其蛋白质的可能性就不大。我们正在使这项工作成为可能。最后，从一般人类健康的角度来看，我们要想操纵这一过程使之对我们有利，就需要我们更简洁地理解人体的生物学。如果你只能测量几百个生命的结构和功能分子——而有2万个基本的和可能无数的变化形式——那么你怎么能理解人类生物学呢?我们的学术和制药合作伙伴对上述所有内容都感兴趣，我们也应该如此。

Laura Lansdowne (LL):存在哪些限制因素阻碍了蛋白质组学数据对医疗保健的影响?SomaScan平台如何克服这些限制?

拉尔夫-舒马赫:大多数限制都围绕着两个关键点。第一，测量足够的蛋白质以获得“全身生物信号”，第二，拥有计算能力和方法，从这些测量中获取数据并做出新的推断。

李华:这种检测方法对改善治疗反应的评估和管理有什么帮助?

拉尔夫-舒马赫:这很简单——几乎所有的药物都是针对蛋白质的。观察阳性或阴性蛋白目标是否受到影响的能力是一个非常重要的考虑因素，以及通过蛋白质表达了解人体对药物的动态生物反应。除了从我们的分析中提供这些数据外，我们现在还向制药和学术市场提供我们的somassignal测试-我们能够在其中诊断或预测感兴趣的事情。一个例子是我们的主要心血管风险测试——它基于蛋白质模式表达和机器学习来衡量未来四年心脏病发作或中风的风险。如果你正在进行的试验是评估一种新药降低心血管风险的能力，我们提供了一种全新的、更有效的方法来动态测量影响的潜力。另一个例子是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。我们有一项测试，可以在没有肝活检的情况下，高灵敏度地预测某人是否患有NASH，以及治疗是否对肝脏有影响。这使得您可以在不需要肝活检的情况下将患者纳入NASH试验并评估反应。

今天李华学到了两个常用语:蛋白质组学数据在药物研发中的应用。

拉尔夫-舒马赫:而我们正在展示巨大的利益相关大规模的蛋白质表达模式，而不是测量单第一次用蛋白质来预测和测量东西，人们还没有完全理解蛋白质表达模式意味着什么因果关系这些变化是如何驱动生物学的。然而，我们在制药和学术领域的合作伙伴正在取得很大进展。

MC:临床蛋白质组学在这方面存在明显的“失败”。你对这个问题的看法是什么?你认为未来几年这个领域会有什么进展?

拉尔夫-舒马赫:失败是可以理解的，但现在已成为过去。这是基于我之前所描述的——无法在一个时间点测量单个样品中足够数量的蛋白质，无法理解复杂的蛋白质表达数据模式，无法拥有满足商业临床平台所有要求的分析，如成本、准确性、速度、深度/广度和可重复性。我们已经在SomaLogic解决了很多这样的问题，还有更多的问题要解决。

Roy Smythe采访了科技网络的科学作家Molly Campbell和Laura Elizabeth Lansdowne。188金宝搏备用