弥合之间的差距在体外肝脏疾病动物模型

在开发针对肝脏疾病的新疗法时，必须确定药物的疗效，为了做到这一点，重要的是精确地重建肝脏的结构和功能。当使用在体外然而，在动物模型中，重现一种疾病的整个谱系是极具挑战性的。

我们采访了CN Bio的产品经理Audrey Dubourg博士，以了解更多关于其器官芯片(OOC)平台如何弥合当前2D模型和动物模型之间的差距，为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等疾病提供与人类相关的见解。

凯特·罗宾逊(KR):你能谈谈NASH的复杂性吗?为什么开发有效的治疗方法具有挑战性?

奥黛丽·杜堡(AD):NASH是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)中最严重但仍可逆转的一种代谢紊乱。NAFLD/NASH是一种多因素代谢性疾病，其根本原因是各种人类和环境参数，如年龄、种族、性别、久坐生活方式、不良饮食、疾病媒介等。所有这些都使得在体外或动物模型中重现该疾病的整个谱系极具挑战性。而且，虽然目前的标准是临床前在体外模型使用人体细胞，它们通常是扁平的(二维)，没有流动或剪应力来概括在活的有机体内肝脏所处的环境缺乏流动在体外模型限制了肝脏结构和功能的重现(特别是I期和II期代谢)，并经常导致培养几天后肝细胞表型(去分化)的丧失。它们也只能进行短期研究(少于一周)，这对于慢性给药模型来说还不够长在体外从而反映了治愈NASH所需的长期治疗。尽管动物模型提供了比标准模型更“复杂的系统”的优势在体外模型，他们通常只概括了疾病谱系的几个方面，从遗传到饮食。正因为如此，那些在体外动物模型对人类的可转译性较差，因此对新的抗nash疗法的疗效预测较差。这个话题在最近的一篇博客中有更详细的介绍:人类芯片上的器官疾病模型会取代动物使用吗?

基米-雷克南:在弥合二维细胞培养和动物模型之间的差距时，现有的挑战是什么?

广告:两者最大的问题在体外二维细胞培养与动物模型缺乏相关性。前者缺乏生理相关性，后者则与人类相关。这是过去30到40年最大的障碍。人体器官和组织有自己的氧气和营养摄入、机械力、剪切应力和心排血量要求，这些都是很难重现的在体外．动物模型弥补了这一不足，并提供了对器官之间复杂相互作用的见解;但它们的生理、免疫和遗传学是物种特有的，因此数据来源于在活的有机体内动物研究经常无法适用于人类。

基米-雷克南:你能多解释一下CN生物的“in-a-box”系列产品以及它为药物研发工作流程带来的好处吗?

广告:我们认识到OOC领域是一个相对较新的领域，因此只有一小部分有经验的科学家可以被雇用。为了避免这种情况，我们的“in-a-box”系列的目的是克服采用障碍。任何想要开发自己内部能力的研究人员都可以结合我们先进的3D在体外使用工具包对药物发现工作流程进行建模。在此过程中，他们弥合了当前2D模型和动物模型之间的差距，迅速受益于OOC提供的与人类相关的见解。从本质上讲，我们的“in-a-box”系列产品可以立即获得十年来学到的生物工程、细胞培养专业知识和试剂验证。

基米-雷克南:NASH-in-a-box究竟是如何模拟这种疾病的在体外CN Bio如何设想NASH-in-a-box试剂盒将有助于NASH药物的发现?

广告:NASH-in-a-box设计用于我们的PhysioMimix™单器官微生理系统．它们一起提供了一种直接而快速的方法，可以在用户自己的实验室中重新创建我们经过行业验证的NASH-OOC检测。该试剂盒包含3d验证的原代人类肝细胞(肝细胞，库普弗和星状细胞)，我们现成的NASH培养基(加上补充剂)，PhysioMimix肝脏板两种关键端点检测试剂盒，用于测量细胞健康和肝功能，以及软件引导的分步协议。

该试剂盒首次使研究人员能够创建3D肝脏微组织，准确模仿人类肝脏的微结构。通过引入我们定制的脂肪介质，其中包括各种脂肪酸，研究人员随后诱导了NASH疾病，其特征是脂肪堆积、炎症和纤维化。一旦创建，这个在体外NASH模型能够通过高含量的临床可译终点分析来研究药物和疾病的精确机制效应。最终目标是经济有效地快速开发成功的抗nash疗法，在它成为下一个全球医疗负担之前治疗我们的“隐藏”流行病。

基米-雷克南:你能谈谈NASH-in-a-box在哪些研究案例中得到了应用吗?

广告:NASH-in-a-box诞生于市场需求。我们的许多制药客户都热衷于在他们自己的实验室中重建我们的NASH模型，而不是通过我们业务的合同研究方支付服务费用，后者是许多生物技术公司的首选方法。由于该产品刚刚推出，我们还没有任何客户案例研究数据可以分享，但是，我们与制药公司有多个内部出版物，验证了该模型并展示了其人类可翻译性(Kostrzewski等，2020年，Kostrzewski等人，2017)．

此外，许多合同研究客户和合作者已经公布了他们的数据(Kostrzewski等人，2021年；Rao等人，2021；Vacca等人，2020年）．透过与英国剑桥大学(Vacca等人，2020年)，我们成功地确定了一个新的潜在的NASH治疗药物靶点，同时，该模型在评估siRNA治疗疗效方面的巨大潜力在美国乔治华盛顿大学(Rao等, 2021)．最后，通过与制药巨头阿斯利康(AstraZeneca)的合作，我们证实了该模型在药物发现工作流程中的可靠性、可重复性和稳健性(Kostrzewski等人，2021年)．

奥黛丽·杜布尔博士接受了技术网络编辑助理凯特·罗宾逊的采访。188金宝搏备用