药品安全测试,从动物到“芯片上的临床研究”

系统的药品安全测试起源于1960年代,为了应对萨力多胺相关的安全问题。这种药在1950年代首次引入镇静,因为它被认为是安全的实验动物,这是规定孕妇战斗恶心、失眠与晨吐。后来发现,服用该药物的女性在怀孕的早期阶段的风险生孩子失踪或缩短的四肢。萨力多胺的悲剧,一个系统的药品安全测试方法,使用啮齿动物和non-rodent物种制定药品安全的利润率,是协调整个行业和不同的监管机构。

如果我们快进几十年,我们清楚地看到,这种动物性的方法已明确的缺点。回顾近7500的药物开发项目从2006年到2015年,欧洲药品局(EMA)报道称,至少有90%的候选药物进入临床试验最终失败由于安全性或有效性问题。¹即使药物注册,它会有出乎意料的“特殊”毒性,体现在几个方面,包括药物引起的肝损伤(帝力)。这可能导致药物撤出市场。上市后取款显示的困难预测肝毒性的正确在体外测试系统或动物研究。²安全数据的药物撤出市场在1997和2016年代之间研究缺乏动物模型来预测肝毒性药物失效的主要原因。²

是公认的健康动物中定义的安全利润不能直接被翻译的不健康的人类。在病人的情况下,安全裕度可能更小,这意味着成规风险评估更准确,因此至关重要。更好的预测药物开发工具的必要性是显而易见的,尤其是在光的快速增长,并增加兴趣,先进的新的治疗模式。这些“生物制剂”人类特异性高,因此他们不能被评估在动物,因为他们的免疫系统完全不同于那些在人类。即使在非人类的灵长类动物,其中一些小说形式导致非特异性免疫介导的毒性,不相关的人。

这触发一个普通兴趣的发现和应用预测模型,更有生理相关的人类,尤其是那些可以用于新药的安全性评估候选人在更脆弱的病人。使用健康的动物模拟病人的反应有太多缺点,可以把药物开发项目和患者处于危险之中。而不是从一个健康的动物或使用疾病的动物模型,使用病人组织代表前进了一大步。

技术使改变

几个在体外技术目前正在评估在努力使毒理学研究更多的预测。小说我 n体外模拟模型与突出的特点在活的有机体内情况是三维(3 d)瀑样和球体培养,克服了二维单层方法的局限性。

相比传统的细胞培养、动态微流体系统代表向前迈出了重要一步。细胞的行为更生理相关的方式,当射流条件下;这种技术也促进了不同细胞类型的同步调查来自同一器官与细胞连接不同的器官系统。细胞周围的流动媒体更好地复制生理细胞类型之间交流和沟通,保持更好的健康细胞。重要的是,这些微流体系统的数据生成的使用结合病人组织有可能使一个全新的建模与仿真的毒性水平。

障碍需要克服

最终目标是能够测试新药候选细胞来源于多个捐献者,比较病变患者健康的主题。两组之间的差异将表明潜在疾病的贡献。这些类型的研究应该进行提前first-in-human研究“芯片上的临床研究”。

同时开发了众多的建模选项来预测可能的毒性,必须解决的障碍存在,我们提前向更多的生理相关的使用,但也很复杂,模型检测毒性。这些模型的一个主要障碍是主要需要patient-derived组织代表也许最好的方法治疗的毒性评估候选人。进步诱导多能干细胞的使用(万能)和不断增长的可用性的组织生物银行正在帮助应对这一挑战。

另一个挑战,上面提到的,中心在新的治疗方法非常人类特定的;免疫系统中起着重要和核心作用的疗效和毒性反应。评估这一个在体外需要设置,一个模型的免疫能力,随着模拟病人的生理反应的能力。

展示概念验证(PoC)是至关重要的第一步发展的一个新的测试系统模型。在PoC的研究模型系统的特点是第一次和验证为生理学和predictivity确认预期成果。PoC研究小规模的初步或“试点”的研究通常是复杂冗长,而且还没有以一种可以实际应用于工业设置。任何使用模型和协议,必须优化,使高通量大规模测试。这种自动筛选格式生成大量的数据必须被解释。这需要集成的大数据集和预测的生成算法,人工智能和机器学习工具是在这一过程中发挥着越来越重要的作用。

整合新的模型工业决策过程

最终,这些新车型必须集成到工业流程,使大规模的测试化合物。如上所述,关键的前提是,高质量的数据产生和决定。这些系统使决策时创造价值。

尽管存在这些挑战,取得的重要收益继续开发新的模型。探索和评价小说实验毒性测试方法无法独立完成,它需要多个行业和学术界之间的合作。

我的公司最近宣布的竞争前财团的形成汇集了制药公司代表投资发展的跨物种药物测试和验证策略快速、可靠帝力检测和预测。该财团将评估方法概括DILI-specific效果观察在动物模型和患者使用在体外人类和动物肝脏球体模型和综合帝力化合物库。

制药行业的参与成员将提供帝力化合物对3 d在体外机械InSphero开展的调查。这些化合物是通过记录完整的临床前DILI-specific失败或停止药物项目在活的有机体内在常用的监管动物模型。所有测试化合物的化学结构及其治疗靶点将失明和省略从任何财团出版物。我们将采用跨物种帝力验证策略比较记录在活的有机体内应对在体外反应3 d肝脏microtissues来自相应的临床前动物模型。每种类型的药物引起的肝脏病理学研究在体外由特定的底层帝力机制或生物标志物。记录的验证标准将重演在活的有机体内帝力效应相关的机制在体外肝脏microtissue。

三维肝脏microtissues decision-enabling药物开发工具

虽然有一定要克服的挑战,未来是光明的。今天我们可以做许多事情,十年前我们做不到。有一个很大的进步发展的body-on-a-chip和微流体和PoC的研究显示我们如何可以一起带来不同的器官系统使他们互动在微流控,生理的方式。手头上的新技术,我们无疑将铺平道路向更高效和有效的药物开发过程中人员流失率开始显示急需改进。

引用

1。 Alteri E, Guizzaro l .公开药物失败加快研究。自然2018;563:317 - 319。 doi: 10.1038 / d41586 - 018 - 07352 - 7

2。Babai年代,Auclert L, Le-Louet h .肝毒素的药物安全性数据和撤回的。Therapie2018;0 (0):s0040 - 5957 (18) 30036 - 2。doi:10.1016 / j.therap.2018.02.004

关于作者

阿明•沃尔夫博士学位。InSphero首席科学官。