探索蛋白质Degradation-focused药物发现的潜力

泛素化描述翻译修饰,即一个小76氨基酸蛋白质泛素是共价连接到赖氨酸残留在底物蛋白质。泛素酶级联的关键部分由许多细胞过程引发了利用治疗其潜在的兴趣。

Ubiquigent杰森·布朗和杰森Mundin讨论泛素的作用在细胞信号级联,解释它如何可以利用支持蛋白质degradation-focused药物发现。

劳拉·兰斯顿(LL): ubiquitylation和泛素级联又扮演了什么角色在细胞信号和药物发现?

杰森·布朗(JB):Ubiquitylation是一个过程,特定的蛋白质是修改的附件蛋白质泛素(mono或泛素在结构上截然不同的“链”),或ubiquitin-like蛋白质(ubl)。Ubiquitylation和相关Ubl修改可能导致ubiquitylated蛋白质被蛋白酶体降解的复杂,以及引起其他信号事件。Ubiquitylated蛋白质可以从deubiquitylase退化的“拯救”(配音)酶deubiquitylate泛素和/或从特定的底物蛋白质泛素链。泛素系统提供了许多新的药物发现目标机会跨多个治疗领域包括癌症、心血管和代谢、神经退化和老化,神经和肌肉骨骼、纤维化、感染和免疫。

莫莉·坎贝尔(MC):蛋白质degradation-focused药物发现过程中存在的挑战是什么?

简森-巴顿:有一个巨大的机会,利用细胞的内在蛋白降解机械治疗优势。一个关键挑战是确定如何最好地去考虑到可用的选项范围。最优方法不仅可以治疗相关感兴趣的领域,但或许更重要的是信号通路的性质和目标(s)在一个可以调节。

你如何利用这个系统来支持蛋白质degradation-focused药物发现?

简森-巴顿:有几种方法可以利用细胞的蛋白质降解机械治疗优势。可以系统的目标元素本身,例如,通过配音的目标酶、泛素(Ubl)激活酶,E3泛素连接酶或蛋白酶体复杂。一个也可以“劫持”泛素系统以降低选择感兴趣的蛋白质“按需使用PROTAC和/或分子胶的方法。其他方法包括利用小分子触发目标蛋白质的演变,导致后续标签由泛素系统的退化。针对配音与小分子提供一个有吸引力的方法,作为一个可以使用的方法目标蛋白质的酶活性和工作流成功演示了在药物发现的其他目标类(包括激酶)。配音的酶活性的抑制,因此deubiquitylation的基质蛋白可以有效地“营救”这样的蛋白质降解。这样,小分子抑制剂的配音是一个策略促进目标蛋白质降解,防止“deubiquitylation目标。

噢,你能告诉我们更多关于您新宣布与利奥制药公司合作和任何具体细节两个新颖的化合物利奥制药公司被授权访问吗?

杰森Mundin (JM):最新Ubiquigent与利奥制药公司合作作为一个早期的直接结果是,成功开放创新的协议。根据该协议,许多Ubiquigent化合物筛选虽然一系列表型分析利奥制药。这个确定了一系列“活跃”的化合物,其中两个正在当前协议的重点。

主持人:请您能告诉我们更多关于狮子座制药开放创新和该领域的研究人员的服务吗?

JM:利奥制药公司的开放创新倡议下,利奥制药致力于筛选合作伙伴的测试化合物(忽视结构)通过一系列的治疗相关细胞化验。筛查是在利奥制药公司的费用和所有结果数据被提供给所有的合作伙伴,与利奥制药公司的唯一的条件是,他们有权优先进入屏幕与伴侣的关系应该产生结果,值得进一步探索。这种方法为双方提供了一个简单的路线快速确定是否有合作或伙伴关系的基础。

杰森·布朗和杰森Mundin跟莫莉坎贝尔和劳拉·伊丽莎白·兰斯顿科学技术网络作家。188金宝搏备用