生物标志物可以为我们对人类疾病的理解提供宝贵的见解，并且可以在两者之间发挥作用早期疾病诊断和精准医学方法。然而，生物标志物的发现可能是一个具有挑战性和漫长的过程，临床翻译有限。传统上，生物标记物的发现主要集中在遗传标记物上，使用的技术包括下一代测序(NGS)。超越基因组的发现技术的进步可以帮助识别生物标志物，使人们能够更全面地了解人类疾病，并导致开发和选择优化的治疗方法。
了解更多关于改进生物标志物发现的重要性以及下一代如何质谱分析基于质谱的系统可以帮助填补目前生物标志物技术的空白，188金宝搏备用采访了莫贾恩博士生物标志物发现实验室的创始人兼首席执行官有见识的Bioanalytics。
安娜·麦克唐纳(AM):为什么生物标志物的发现和验证是一个如此重要的领域?
莫贾恩博士(MJ):将药物推向市场的成本继续上升，而每年批准的新分子实体的数量继续下降——尽管技术和整体计算能力取得了重大进步。如今的现实是，进入临床研究的候选药物中，只有十分之一能最终用于患者。最令人担忧的是困扰后期临床试验的高失败率，此时已经进行了大量的时间和成本投资。百分之七十进入II期和50%进入III期的药物将失败，其中大多数失败是由于药物在测试人群中缺乏疗效。我们知道，即使是在那些通过研发管道并进入患者体内的药物中，也只有一小部分人从药物的预期作用中获得了积极的益处。
这些惊人的统计数字反映了这样一个事实，即在患者群体中以及在人类疾病中往往存在很大的异质性。具有相同临床诊断甚至相同疾病病理的个体从正常状态到疾病状态的路径可能非常不同，因此，对任何给定治疗的反应都非常不同。生物标志物使我们能够克服这种可变性问题，并从本质上使科学界能够更快、更有效、更低成本地开发和部署有效的药物。生物标志物通过提供宿主的读数来增强我们对疾病的理解和影响生物过程、疾病进展和药物反应的疾病因素，使我们能够将给定的患者与其特定的疾病过程结合起来，并最终与他们最有可能产生反应并从中受益的治疗方法结合起来。
生物标记物在药物项目中的更多发现和使用将改变复杂疾病领域的效率、成功率和患者预后。事实上，对包括多个治疗领域和临床药物在内的超过20,000项临床研究的分析发现，药物成功的统一因素是它是否与生物标志物一起开发。具有相关生物标志物的药物具有2- 10倍增加美国食品和药物管理局的审批，加快审批时间。生物标志物带来的最终价值是更好地了解疾病，以帮助诊断、预后和治疗调整。
问:历史上是什么限制了生物标志物的发现?你是如何着手改变这一点的?
答:在了解人类生理和生物学上所花费的所有时间、精力和费用中，我们对整个人体系统的了解仍然非常少，最多只占10%，更有可能不到1%。这意味着超过90%的复杂人体系统仍然无法解释。探索这个未知的空间不是一个微不足道的过程，从历史上看，技术限制限制了我们在像人体这样的复杂系统中有效地做到这一点的能力。
这就是为什么高通量发现技术在过去十年中变得至关重要，因为它们现在允许我们对个体及其疾病进行数千到数百万个数据点的广泛采样。例如，由于NGS在癌症中的应用，肿瘤的分类现在是基于构成肿瘤的分子和基因突变，这使我们能够对患者群体进行分层，并开发针对这些特定突变的药物来改善反应。随着这些技术的出现，使我们能够在人类身上进行更大规模的测量，发现的速度大大加快了。
挑战在于，过去20年开发的许多发现技术主要集中在遗传学和DNA上。NGS已经改变了癌症，但对于那些测序可能无法提供相同水平洞察力的疾病呢?有许多常见的疾病，如心脏病、肺病、中风、神经退行性疾病、自身免疫性疾病和肝脏疾病，以及生理过程，如怀孕和生物衰老，遗传学并不代表大多数人群归因风险，因此可能不是了解潜在疾病过程和理想治疗的关键。
在我们的一生中，内部和外部的暴露——从我们住的地方，到我们吃的东西，我们闻到的气味或抽的烟，我们肠道中的微生物，到我们动态的器官生理学——对生物过程、疾病的发展和进展，以及对治疗的反应都有深远的影响。这些动态测量不是在基因组中编码的，而是在循环的小分子化学中。这就是让我们能够推进小分子生物标志物发现的技术存在巨大差距的地方。这就是为什么我们集中精力开发下一代质谱系统，以快速探测人类疾病的非遗传景观。
AM:你能告诉我们更多关于下一代MS系统开发的情况吗?在这个过程中你遇到了哪些挑战?
答:并行测序使我们能够以更快的速度测量和理解大量人群的遗传变异，我们开始开发更快的质谱技术，并测量更多不是来自基因组的生物学。人体循环中有成千上万的小分子，它们读出了器官和细胞生理的动态影响，以及外源性暴露，如饮食、生活方式、体育活动、毒物、环境、微生物和无数其他暴露对健康和疾病的影响。Sapient的基本论点是，如果我们能够测量这些小分子的宽度，无论是在一个简单的系统中，如培养皿中的细胞，还是在一个复杂的标本中，如人类血液，那么我们就可以开始理解并揭示导致疾病的非遗传因素。然后，我们可以将这些信息与遗传学结合起来，建立一个更完整的人类生物学图谱，更好地识别生物标志物，用于早期疾病检测，了解疾病预后和病程，并最终为患者提供特定的治疗方案。
测量小分子的想法并不新鲜，但在规模上实现这些测量的挑战一直是一个技术难题。我们的目标是实现我们所谓的“发现质谱”，即我们可以取一个复杂的生物样本，测量样本中数千个小分子因子，包括未知的、未表征的化合物，并一次对数千个生物样本进行测量。这种规模确实需要发现强大的生物标志物，了解它们的行为方式，并最终利用这些信息进行药物开发和实施。
为了达到这个目标，我们必须解决几个技术问题。从硬件的角度来看，你如何在物理上开发出运行速度如此之快的质谱系统，以及你如何在测量分子时对它们进行分类?从软件的角度来看，您如何处理和提取在这种规模下运行的质谱仪产生的大量数据?为了克服这些技术挑战，我们花了十多年的时间开发硬件和软件，并进行了一系列创新，最终实现了我们今天能够实现的发现速度和规模。色谱分离中出现了一个关键的创新我们称之为快速液相色谱法rLC，它与我们的高分辨率质谱仪(在一个名为“rLC-MS”）。这些技术使我们能够提取复杂的样本，如血液、尿液、脑脊液、组织、细胞、眼泪等，并分离出组成该样本的数千种化学物质。我们还必须建立后台软件系统，使我们能够在给定的时间内处理数以万计的质谱文件并从中提取有意义的数据，并以一种允许我们构建的方式将这些非常复杂的数据集均匀化大型数据库做出非常有力的发现。
今天，我们的rLC-MS系统完全运行，使我们能够以高通量的方式分析每个生物样品超过11,000个小分子生物标志物，每天分析超过4,000个样品的能力。在这个尺度上，我们可以探索人类生物学更大的深度和广度，包括未知的空间，真正改变我们对疾病的非遗传基础的理解。
问:是什么让你决定在2021年将这项技术分拆出来并成立Sapient ?
答:这个过程始于15年前，当时我还是波士顿地区的一名学生和博士后，下一代测序刚刚取得成果。我向我的一些同事提出了这个问题:如果我们对世界上每一个人进行测序，我们能理解多少疾病?事实证明，即使我们对每个人进行测序，也只能解释15%到20%的疾病风险。听到这个消息后，我开始研究创新质谱仪的概念，以帮助捕获尚未探索的80%的非遗传信息。
最初，我们在学术界开发了高通量质谱的原型，在加州大学圣地亚哥分校的Jain实验室，许多来自工业、政府和非营利学术组织的个人开始联系我们以访问这些工具。需求是明确的，我们非常强烈地感到，我们必须使这些技术的获取民主化，因为它们有可能真正改变药物的开发和实施。这突显了我和我的耆那实验室同事(现在是Sapient的联合创始人)的最终决定，即在2021年将Sapient分拆出去。
剥离Sapient使我们能够获得构建下一代高通量质谱仪所需的资源，本质上是开发企业级生物分析平台。我们随后发展成为一个由具有深厚专业知识的个人组成的组织，涵盖分析化学和工程，生物分析和监管过程，化学，数学，统计学，计算机工程和计算机软件开发，以及人类生物医学。今天，我们能够在商业上提供我们的平台，以支持行业赞助商，包括许多大型制药公司，他们正在开发新的治疗方法。
AM:从那以后，这个平台有了怎样的发展?你能分享一下未来几年Sapient的发展计划吗?
答:虽然我们还处于整体发展的早期阶段，但我强烈地感觉到，我们现在所做的——为生物制药合作伙伴提供发现服务，支持他们的药物开发项目——是我们能够产生最大影响的地方。我们的系统，软件和管道是强大的，只会继续发展和加强，因为我们继续分析更多的样品。与此同时，Sapient内部也在进行相当多的研发工作。我们正在从世界各地收集成千上万的生物样本，建立我们自己的数据库，每个样本测量数千个分子，最终将这些非常丰富的数据与遗传学信息，纵向临床数据和人口统计数据整合在一起，我们称之为人类生物学数据库。随着Sapient和我们的数据资产不断增长，我们已经达到了这些数据资产允许的程度新创挖掘和发现，在许多疾病领域进行创新和开发早期诊断，这不仅是我们内部努力的一部分，也是对我们生物制药合作伙伴的支持。
AM:你能给我们举几个例子，说明Sapient的技术是如何应用于研究的吗?这对研究人员有什么影响?
答:从根本上说，我们的技术可以以许多不同的方式应用于回答许多不同类型的问题，这些问题归结为寻找见解，从而更好地了解患者，疾病状态，并最终了解药物治疗。
正因为如此，我们的工具的适用性跨越了整个药物开发范围，从非常早期的发现，分析细胞和培养基，到临床前系统，通过临床实施的I, II, III甚至IV期项目。我们可以发现与伴随诊断相关的生物标志物，告诉我们一个人是否会对某种药物产生反应，以及他们是否会对这种药物产生不良反应。我们还可以寻找生物标志物，以确定治疗干预的新靶点，并在临床前模型中验证特定靶点。最终，我们可以识别出指示目标参与的生物标志物，这使我们能够了解药物实际上是如何起作用的在活的有机体内在人体中，提高对药效学反应的理解。
再一次，这项技术的基本目标是找到并使用新的生物标记物来调整我们对个体患者及其特定疾病过程的理解，并确定针对他们疾病的最佳药物。
莫·贾恩博士接受了科技网络临时总编辑安娜·麦克唐纳的采访。188金宝搏备用
