药物绑定:最近的研究进展

药物引起他们的想要的治疗效果与特定疾病相关的目标。一旦发现目标,药物分子筛选与目标识别那些与目标交互并调节其活动。药物靶亲和力(DTBA)这一术语用于描述一个药物分子之间的结合强度和它的目标。能够准确地预测药物的相互作用(dti)和DTBA是至关重要的早期药物开发在药物再利用。在这里,我们看一些最近的研究在这个领域发展。

优化活性物质之间的相互作用和目标蛋白质

许多抗癌药物通过阻断工作的重要介质病变细胞异常信号。例如,阻止蛋白质的活动“FAK”,阻碍了乳腺癌细胞的流动,因此他们不太可能会转移到身体的其他部位。然而,当FAK受到抑制时,密切相关的信号传导中介“PYK2”增加其活动和补偿FAK,阻碍了药物的治疗效果。如果能够抑制这两种介质的相同抑制剂这种补偿可以避免。

研究人员调查了FAK抑制剂的选择来确定他们的速度和绑定时间使用各种计算模拟。所有抑制剂与FAK以相似的速度,然而,持续时间绑定不同的,他们还指出,绑定诱导FAK的构象变化。“最好”的抑制剂仍与FAK的绑定的口袋里最长的持续时间。虽然大多数的抑制剂还可以绑定PYK2构象变化是最小的,这意味着它是容易抑制剂使分离目标,阻碍了药物的治疗效果。

“到目前为止,很少有人注意到药物的动力学属性绑定。然而,这个属性已成为发展的一个重要参数更有效药物,旨在抑制他们的目标蛋白质…”教授斯蒂芬·克纳普。歌德大学。

参考: 伯杰ibt,阿马拉尔M, Kokh DB, et al . Structure-kinetic关系揭示了在PYK2 FAK的选择性抑制剂的机理。 细胞化学。医学杂志 。2021年。doi: 10.1016 / j.chembiol.2021.01.003

快速计算药物靶亲和力与机器学习

研究人员已经开发出一种新方法,称为强肋骨,能够计算药物分子之间的结合亲和力和目标。强肋骨利用机器学习框架称为深(为副总经理)和生成模型班尼特接受率(酒吧)方法快速计算结合自由能。为副总经理是神经网络可以教近似复杂,高维概率分布使用很多样本。酒吧的方法是一种算法,它使用的数据来自多个州,近似自由两个系统之间的能量差。

“这项研究是传统的计算化学方法相结合的一个例子,发展了几十年,机器学习的最新发展,“-Xinqiang叮,麻省理工学院博士后。

参考: 丁张X和b强肋骨:快速、准确的结合自由能计算方法。 期刊。化学。列托人。 2021;12:2509 - 2515。doi: 10.1021 / acs.jpclett.1c00189

新的蛋白质绑定的细节可能会导致更好的药物

莱斯大学科学家们调查了潜在机制负责稳定和/或不稳定的关键部分生物分子在努力开发更有效的治疗。该团队使用 atom-scale模型来探索biomolecule-target交互在潜在的结合位点。他们表明特定的“沮丧”序列在蛋白质是必要的,使他们的功能和定位这些序列,它有可能获得更好的交互和设计的特异性药物和更好的安全性。

沮丧的景观序列位于特定网站时出现的生物分子结构中的“选择”沮丧,允许一定程度的运动和交互与合作伙伴。

“这个方法能够快速显示某些药物的结合位点是否最低限度沮丧或将仍然是一个沮丧的地区。如果分子结合后的网站仍然是沮丧,蛋白质可以重新安排或药物可以改变其方向,这样可能会产生副作用,”- - - - - -彼得Wolynes教授,莱斯大学。

参考: 陈,M。陈,X。谢弗,N.P. et al .测量生物分子对原子分辨率。 Nat Commun。 2020;11 (5944)doi: 10.1038 / s41467 - 020 - 19560 - 9

小修改肉毒杆菌素可能促进绑定和改善安全

肉毒杆菌毒素肉毒毒素是用于许多目的,例如,用于治疗慢性疼痛或化妆品减少细纹,但是当注入它可以分散到周围组织,导致副作用。研究人员已经表明,通过一个小修改的形式提升装置通过美国食品和药物管理局(FDA)绑定的药物可以改善神经细胞,提高药效和安全性。

众所周知,一些肉毒毒素延长循环在两个结合位点的氨基酸链识别受体在神经终端。通过替换两种氨基酸在循环团队能够提高药物绑定在体外。此外,研究人员让两个改变进一步提高药物。这个新版本的肉毒毒素证明增加力量而研究老鼠的“原始”药物。

“我们的研究显示,更改引入提升装置/ B可以增加毒素的治疗潜力,减少负面影响。工程这样的肉毒毒素可能提供一种新的途径改善安全性和临床受益于这些药物,”董教授助理敏、波士顿儿童医院。

参考: 阴L, Masuyer G,张年代,et al .表征膜绑定循环导致工程肉毒神经毒素B,治疗效果有所改善。公共科学图书馆杂志。2020;18 (3):e3000618。doi:10.1371 / journal.pbio.3000618