关键的癌症免疫疗法在过去十年的发展

癌症免疫疗法已被誉为最有前途的进步发现以来,在治疗癌症的化疗。免疫疗法为十几个类型的癌症已经获得监管部门的批准,导致总体癌症死亡率的下降在美国。事实上,最近的可用数据从2016年至2017年,揭示了有史以来最大减少癌症相关的死亡。¹

这之前的“十年的免疫疗法”开始与美国食品和药物管理局(FDA)批准2010年癌症疫苗。治疗性疫苗Sipuleucel-T显示改善患者的总生存期(OS)转移hormone-resistant前列腺癌。²此外,2011年一项具有里程碑意义的临床试验使用细胞毒性T-lymphocyte-associated蛋白4 (CTLA-4)靶向单克隆抗体(mAb) ipilimumab,导致第一个美国食品及药物管理局批准免疫疗法的一个检查站。³

十年结束后,免疫疗法在癌症治疗的影响,强调了景观的奖2018年诺贝尔生理学或医学奖Tasuku Honjo和詹姆斯·p·埃里森的开创性的工作“发现的癌症治疗抑制负免疫调节”。程序性细胞死亡蛋白配体1的识别(PD-1)和CTLA-4通路被积分的生产数量的阻碍抗体与FDA和EMA的批准。

目前的免疫治疗策略包括四个主要领域;检查点抑制剂,过继细胞疗法,癌症疫苗和溶瘤病毒治疗。这里我们讨论的十年的开创性的免疫疗法对癌症治疗的未来及其影响。

检查点抑制剂

最著名的检查点免疫疗法成功故事围绕CTLA-4 PD-1通路。CTLA-4是膜基蛋白受体结合CD80 / CD86配体抗原呈递细胞和功能作为负调节T细胞介导的免疫反应。⁴单克隆抗体ipilimumab目标CTLA-4检查点通路和经常用于治疗黑色素瘤患者,⁵和有前途的临床试验在一个广泛的结肠直肠癌等恶性肿瘤⁶和肾细胞癌⁷。tremelimumab第二anti-CTLA-4马伯,获得FDA批准用于治疗间皮瘤作为孤儿药。⁸

PD-1表情癌细胞促进调节性T细胞的功能和抑制CD8 + T细胞的活化。两个PD-1马伯,pembrolizumab nivolumab,已获得FDA批准任何转移性或不可切除的实体瘤由微卫星不稳定或错配修复缺陷。在这之前,没有抗癌药物的批准被授予纯粹基于肿瘤遗传学。⁹有前途的II期和III期临床试验对其他PD-1马伯avelumab等durvalumab和atezolizumab目前正在进行。¹⁰

检查点抑制剂治疗,然而,与许多副作用类似自体免疫反应,有些病人会产生耐药性,导致癌症的恶化。未来的策略来改善临床结果不仅应关注小说代理但联合治疗策略。

过继细胞疗法

过继细胞治疗(ACT)涉及到体外扩大癌症cell-reactive自体淋巴细胞,可以分为三大类;嵌合抗原受体(汽车)T细胞,肿瘤浸润淋巴细胞(直到)和设计T细胞受体(TCR)。

汽车T细胞疗法包括逆转录病毒转移综合构造混合自体T细胞受体。汽车T细胞能够识别和应对癌症相关抗原的主要组织相容性复合体(MHC)独立的方式,从而打开一个广泛的癌症类型采取行动。¹¹这两个行为目前获得FDA批准的汽车T细胞疗法。Axicabtagene ciloleucel目标CD19大型b细胞淋巴瘤,没有回应一线治疗方案,¹²和tisagenlecleucel目标CD19出现在B细胞急性淋巴细胞白血病患者。¹³

直到疗法包括体外扩张和激活的自然产生的T细胞渗透到肿瘤组织。大多数的研究上执行直到已经基于一个晚期黑色素瘤疾病设置,包括III期随机临床试验比较其使用ipilimumab。^14、15然而,目前,直到在肿瘤标准治疗实践的作用仍有待确定。工程细胞疗法涉及到类似的过程,通过添加一个工程肿瘤抗原特异性细胞的自体T细胞。¹⁶承诺涉及细胞治疗的临床试验,主要侧重于黑色素瘤和滑膜肉瘤病设置。^17、18识别癌症特异性抗原的改进将是至关重要的细胞治疗的安全性和可行性。

自2015年以来,超过100个临床试验已经开始行动,应该能够提供大量的新突破,这种治疗方式。主要障碍前进将其成功翻译坚实的恶性肿瘤。¹⁹

癌症疫苗

任何有前途的癌症肿瘤抗原疫苗的临床成功候选人依赖存在的一些特点:癌症特异性表达谱,表达的抗原在所有癌细胞,癌细胞生存的重要作用,促进强有力的免疫反应的能力。肿瘤相关抗原(taa)蛋白表达在健康细胞,肿瘤细胞表达的异常,并且大多数的癌症疫苗的首选目标。taa的例子包括;生殖系抗原,细胞谱系分化抗原和抗原中调节癌细胞。然而,许多障碍阻碍了成功开发的TAA疫苗;首先,疫苗必须克服中央和周边地获得宽容这样的自体抗原的免疫系统。一些策略,如重复接种疫苗,使用佐剂和co-stimulation用来克服这种障碍有不同的结果。其次,毒性健康细胞和组织应该密切关注,尤其是在治疗癌症疫苗的效力。相反,neoantigens源于突变在癌症细胞蛋白质,因此不仅癌症特异性,但也经常深刻的免疫原性。^20.

癌症疫苗可分为三大类;治疗、预防和个性化neoantigen癌症疫苗。治疗性疫苗目标病毒感染肿瘤细胞或taa派生的蛋白表达。美国fda批准的第一个癌症疫苗,或任何形式的免疫疗法被授予1990年卡介苗(BCG)结核病疫苗,这是显示作为免疫兴奋剂治疗早期膀胱癌。²¹2010年,FDA批准授予sipuleucel-T,展示了改进操作系统转移hormone-resistant前列腺癌患者通过训练自体树突细胞识别抗原前列腺酸性磷酸酶。^22、23预防癌症疫苗限制等病毒感染人乳头状瘤病毒(HPV),这是与头部和颈部和宫颈癌的发展,或乙肝病毒(HBV)与肝癌。目前有四个fda批准的预防癌症疫苗目标人乳头状瘤病毒和乙肝病毒的不同菌株。^20.如前所述,neoantigens仅来源于癌细胞。然而,大部分neoantigens是独一无二的每个病人,因此需要个性化的生产neoantigen疫苗疗法。几个neoantigen疗法目前正在调查中。²⁴

溶瘤病毒治疗

溶瘤细胞的病毒复制能力的病毒有选择性地针对癌症细胞在健康细胞。使用这种病毒治疗癌症,特别是在结合其他可用免疫疗法,正迅速成为一个激动人心的现实。溶瘤病毒的疗效包括肿瘤细胞的直接溶癌作用和刺激患者的先天和适应性免疫反应。²⁵第一个溶瘤病毒获得FDA的批准是Talimogene laherparepvec (T-VEC)在2015年。所示的病毒来生成一个viral-mediated晚期黑色素瘤患者的免疫反应。²⁶T-VEC也评估I和II期临床试验治疗胰腺癌和头颈癌,分别。^{27日、28日}溶瘤病毒治疗是一个特别有前途的角色结合其他免疫疗法,依靠强大的抗癌淋巴细胞数量的存在,如检查点抑制剂和细胞疗法。事实上,当前正在进行的超过三分之一的溶瘤病毒治疗试验涉及他们的结合免疫抑制剂药物检查站。

结论

快速发展的领域的巨大进步的癌症免疫疗法在过去十年已大大改善了我们的成功治疗多种恶性肿瘤的能力。联合疗法将解锁的全部未来潜在的免疫疗法的关键,特别是在结合调查背后的机制获得性耐药和进步领域的个性化治疗。

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