酶“剪刀”切断癌细胞的防御免疫系统

癌细胞可以逃避人体免疫防御通常利用一个有用的和无处不在的分子称为黏蛋白。现在,斯坦福大学的研究人员设计了一个生物分子中黏蛋白特别是移除癌细胞——这一发现可能扮演了一个重要的角色在未来治疗癌症。

黏蛋白是糖衣蛋白质的主要功能是保护身体免受物理侮辱和病原体。但癌细胞可以拉拢黏蛋白援助生存。黏蛋白切断了癌细胞是一个合理的治疗,但黏蛋白存在于各种形式每一个在哺乳动物的身体细胞,所以针对黏蛋白不加区别地有不可预见的副作用。

Stanford-led研究团队提出的解决方案本质上是一个enzyme-based剪刀由粘多糖酶-蛋白质切酶(称为蛋白酶),具体削减黏蛋白——融合cancer-cell-targeting nanobody(抗体片段)。这个分两部分的生物分子选择性地目标和李子只有黏蛋白与特定的癌细胞。

这项研究中,在实验室培养的人类癌症细胞和小鼠进行研究,模拟人类乳腺癌和肺癌,发现生物分子治疗显著降低肿瘤的生长和提高生存。他们的发现,发表8月3日在自然生物技术,有广泛的应用,黏蛋白与许多疾病有关,包括囊胞性纤维症、呼吸系统疾病和病毒。

“我们发现,我们可以针对这个粘多糖酶的癌细胞,用它来消除黏蛋白与癌症细胞,治疗中获益,”资深作者说卡洛琳贝尔托齐,安妮·t·罗伯特·m·巴斯在斯坦福的教授人文与科学学院。

研究生的学者加布里埃尔·加贝”货币该研究在研究与两位前贝尔托齐实验室研究人员-Kayvon Pedram组长在霍华德·休斯医学研究所的Janelia研究校园,和d .朱迪示范加州理工学院的博士后学者。

当良好的黏蛋白变坏

尽管癌细胞黏蛋白用于邪恶的目的,黏蛋白一般都好。但是当黏蛋白变坏,他们是可怕的。

“全身黏蛋白发挥重要作用,如形成粘液在我们的肠道和肺,和保护我们远离疾病,“温柔的说。“癌症拨这个自然过程11,劫持黏蛋白的功能来保护自己和传遍身体。”

这项研究调查了两个函数的黏蛋白促进癌症恶化。第一个帮助细胞在自由浮动的“粘附力减小”环境中生存下来。

体内“癌症转移和扩散,癌细胞折断,漂浮到另一个身体的一部分,和生根,“贝尔托齐说。“旅行癌细胞需要粘附力减小环境中生存。大多数细胞不能,但细胞被黏蛋白。”

第二个函数是绑定到检查站受体,这本质上是免疫系统警犬检查细胞在体内。一些癌症细胞装饰与黏蛋白的细胞表面涂有特定的糖,这些受体结合特别好。sugar-decorated黏液检查点受体结合时,它表明癌细胞并不是一个威胁,阻碍了身体的免疫反应。

“这导致免疫细胞癌症而不是破坏它,因为他们忽视了应该,“温柔的解释。

到达那里是成功的一半

研究者的mucin-seeking生物分子是由两个部分融合在一起。第一部分是一个bacteria-derived粘多糖酶,裂解黏蛋白。第二部分是一个绑定到相应的抗原的特异性nanobody癌症细胞。

nanobody”公园粘多糖酶在癌症细胞,”贝尔托齐说,贝克家族主任无袖短上衣ChEM-H。“这项技术是我们更大的计划的一部分无袖短上衣ChEM-H附近的药物。“附近药物群生物分子感兴趣的某个地区所需的附近会发生化学反应。

贝尔托齐的团队已经广泛研究细菌蛋白酶切割黏蛋白。这些“粘多糖酶”削减时遇到的具体安排肽(氨基酸)和聚糖在黏蛋白(糖)。在这项研究中,研究人员选择了一个粘多糖酶,称为StcE(发音“粘性”),来自于细菌大肠杆菌。

细菌酶已经用于治疗癌症,如儿童急性淋巴细胞白血病。然而,粘多糖酶注射疗法还没有测试。所以,团队需要验证StcE粘多糖酶工程和安全。团队测试StcE粘多糖酶在小鼠体内,发现它的工作原理,但它蹂躏黏蛋白在整个身体,验证需要针对粘多糖酶与肿瘤有关黏蛋白。

贝尔托齐的实验室和其他先前的研究表明,融合抗体酶特定的细胞可以针对他们的活动。但它需要工程酶工作少,所以只有当接近目标。许多突变StcE粘多糖酶后,研究小组创建了一个版本,叫做eStcE(“工程粘性”),符合他们的需求。

团队选择nanobody称为5 f7的生物分子,因为它是研究和它对应于抗原(称为HER2)与乳腺癌、卵巢癌和其他癌症。研究人员设计了两个不同方向的eStcE mucinase-HER2 nanobody组合和测试每个产量,稳定、粘多糖酶活动,和绑定能力。表现最好的绰号αHER2-eStcE方向。

接下来,研究人员测试了αHER2-eStcE生物分子是否有选择地杀死目标肿瘤细胞在一系列的测试在培养皿中。然后他们验证了生物分子在两个不同的研究使用小鼠无毒。第一个实验模拟的转移性肺癌(传播),第二个模拟人类乳腺癌肿瘤位于乳腺区域的老鼠。

这些研究显示,αHER2-eStcE生物分子有效黏蛋白在肿瘤和转移的细胞。对小鼠的研究中,研究人员发现,αHER2-eStcE治疗显著降低肿瘤生长和增加生存相比治疗组的老鼠。

未来的发展方向

如何关闭这个研究把我们带到一个新的癌症治疗人类吗?近,但是没有。

“一个主要的下一步是看看我们可以比较有针对性的粘多糖酶使用蛋白酶来自人类,”贝尔托齐说。“这项研究的不是来自人类,所以它有一个不受欢迎的免疫反应的风险更高。”

招标目前正在开发这样一个人为粘多糖酶。

尽管还需要更多的研究,这项研究代表了一个大步在癌症研究。

“我们有几十年的证据从癌症患者在癌症和实验,黏蛋白是重要的,但没有那么多,我们之前可以摆脱这些黏蛋白,“温柔的说。“我们的启发,我们终于有一个方法来降低黏蛋白在癌细胞。”

参考:Pedram K,铁城DJ,温柔的GS,等。设计mucin-selective蛋白酶的靶向癌症相关的黏蛋白的降解。生物科技Nat》。2023:1-11。doi:10.1038 / s41587 - 023 - 01840 - 6

本文从以下转载材料。注:材料可能是长度和内容的编辑。为进一步的信息,请联系引用源。