PIEZO1如何改变形状,以应对机械刺激吗

机械刺激感觉的能力,喜欢接触或血压,是至关重要的生理过程在人类和整个动物王国。在一项新的研究中,斯克里普斯研究科学家展示感官离子通道PIEZO1改变形状,以应对机械刺激,揭示出这种蛋白质功能关键信息。

在这项研究中,发表在自然2023年8月16日,研究人员时,传感器的形状和构造特征嵌入在细胞浆membrane-its自然的工作环境。

通过与荧光分子标记蛋白质的不同区域和直接测量它们之间的距离,研究人员表明,PIEZO1扩大构象当位于质膜,与简约,cup-like构象预测的颗粒结构模型的前。这种结构性发现可能导致未来的药物发现的应用程序,像筛查相关有效的药物与先天性PIEZO1相关疾病,比如常染色体隐性先天性淋巴管发育不良和世袭xerocytosis。

“我们的结果显示细胞环境如何塑造PIEZO1和揭示的基本分子运动的结构基础通道激活,”资深作者说Ardem PatapoutianDorris神经科学中心的教授,博士,斯克里普斯研究和霍华德·休斯医学研究所研究员。Patapoutian收到了2021年诺贝尔生理学或医学奖发现PIEZO1 PIEZO2,关键受体,使细胞对力学刺激。

团队想要解决一个悬而未决的问题:这些蛋白质如何机械刺激转换成一个电信号,是神经系统的货币?回答这个将提供洞察压电受体在不同条件下故障的原因。

PIEZO1形状像一个三叶的螺旋桨,其叶片的主要传感器被认为是机械力,因此了解其结构了解传感器的功能是至关重要的。然而,先前的模型是基于电子显微镜缺乏信息如何构造这些叶片的技巧。此外,这些之前的研究进行孤立,membrane-free蛋白质,这意味着他们预测能力有限PIEZO1形状和运动在实际的细胞环境。

为了克服这些限制,Patapoutian的团队利用MINFLUX iPALM显微镜,捕获纳米级细节和允许团队想象个人PIEZO1分子在细胞膜的上下文。

“评估PIEZO1细胞背景只是一个例子的超分辨率显微镜的潜力,这可能是一个变革的研究工具,各种在斯克里普斯研究项目的研究,”作者说斯科特·亨德森斯克里普斯研究中心主任核心显微镜设施和综合结构和计算生物学的教授。

研究者标记PIEZO1荧光标记和使用显微镜图像的蛋白质在不同情况下:静止,当暴露于化学抑制剂,当激活通过细胞膜的伸展。

他们发现当PIEZO1不是受到机械刺激,其叶片在扩大构象。这与早些时候,membrane-free结构模型的存在细胞膜(施加压力压扁PIEZO1刀片),刀片折叠成一个更cup-like构象。

“在细胞环境中,PIEZO1处于力学平衡状态的压力和膜上的蛋白上的膜蛋白的压力导致净压扁的频道,”Eric Mulhall说,博士,这项研究的第一作者和斯克里普斯研究所的博士后Patapoutian实验室和霍华德休斯医学研究所。

当研究人员暴露PIEZO1从智利玫瑰蜘蛛毒素抑制受体的功能,缓解压力施加的膜,蛋白质的cup-like构象。相反,当他们应用机械拉伸的刺激细胞膜、蛋白质的叶片变得更加扩大。同样的机械刺激也导致电子通道的激活。这些结果表明,扩大构象促进积极传动机械刺激。

“叶扩张的程度似乎与通道激活,“Mulhall说。“当叶片很崩溃,通道是不活跃的,但是当他们更扩大,甚至完全平坦,通道是非常活跃的。”

团队的单分子分析还表明,PIEZO1叶片相对刚性的基础但更灵活的末端,这对如何对机械刺激敏感的传感器。“有叶片软盘的末端可能抑制背景细胞内机械噪音,”Mulhall说。

了解PIEZO1改变形状,以应对不同的刺激可能未来应用程序筛选药物可以抑制或激活传感器。

“现在我们有了这个模型的蛋白质,我们可能会使用这个作为渠道活动的调节器,读出“Mulhall说。“举个例子,如果你在测试机械疼痛药物治疗部分由压电频道你可以使用这个平台了解该药物是否真的改变通道的功能。”

接下来,研究人员想要分析更多职位蛋白质获得信息对整个行动。

压电之外,该研究凸显了能够使用超分辨率荧光显微镜分析动作的蛋白质的最小的自然环境。“现在我们可以开始考虑使用光学显微镜的结构生物学,”Patapoutian说。

参考:Mulhall EM, Gharpure,李RM, et al . PIEZO1的构象状态的直接观察。自然,2023年。doi:10.1038 / s41586 - 023 - 06427 - 4

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