已模型提供基因治疗血液疾病的编辑工具

在进步发展的基因药物,佩雷尔曼医学院的研究人员在宾夕法尼亚大学,费城儿童医院(切)已经开发出一种概念模型提供治疗血液疾病的基因编辑工具,允许修改直接体内病变的血液细胞。如果翻译成诊所,这种方法可以扩大和减少血液疾病的基因疗法的成本,其中许多目前需要患者接受化疗和干细胞移植。研究结果发表在《华尔街日报》科学。

“现在,如果你想治疗血液疾病与基因治疗镰状细胞病和β地中海贫血,患者必须接受调节治疗如化疗新空间,纠正血液细胞,它既昂贵又有风险,”文章的第二作者斯特凡诺Rivella说,博士,夸梅Ohene-Frempong椅子在镰状细胞性贫血和费城儿童医院的儿科教授。“在我们的论文,我们已经表明,它可以取代病变的血液细胞直接与修正的体内“晚”治疗,消除骨髓调节治疗的必要性和精简的交付这些潜在改变治疗。这是一个巨大的进步在我们思考如何治疗遗传疾病,可能扩大基因疗法的访问病人最需要他们。”

“有针对性的交付mRNA-encoded疗法到特定的组织和细胞类型疾病的路上将会带来很大的影响将在未来,接受核酸”说资深作者Hamideh Parhiz, PharmD,博士研究传染病宾夕法尼亚大学助理教授。“在我们的研究中,我们提供了特异性靶向脂质纳米颗粒封装信使rna治疗/编辑作为一个平台技术,可用于体内细胞重新编程在很多疾病需要精确的靶向基因治疗方法。在这里,我们结合目标平台和信使rna治疗和RNA-based基因组编辑工具的进步提供一种新的方式控制造血干细胞的命运和纠正基因缺陷。目标mRNA-encoded基因组编辑方法可能导致控制表达式,编辑功效高,潜在的安全体内基因改造现有技术相比。”

造血干细胞(hsc)位于骨髓,他们把一生中产生所有细胞在血液和免疫系统。罹患者造血疾病如镰状细胞病和免疫缺陷疾病,这些血液细胞不正常工作,因为他们携带基因突变。

对于这些患者,目前有两个潜在的治疗治疗途径,两者都涉及骨髓移植:干细胞移植的肝星状细胞健康的捐赠者,或基因治疗的病人的肝星状细胞是人体以外的修改和移植回(通常称为体外基因治疗)。前方法带有移植物抗宿主病的风险,考虑到肝星状细胞来自捐赠者,和两个过程涉及的调节方案化疗或放疗,以消除病人的病变肝星状细胞和准备他们接收新细胞。这些调节过程有重要的有毒副作用,突显出需要调查更低毒的方法。

一个选项,将消除需要上面的方法将体内基因编辑、基因编辑工具的直接注入到患者,允许编辑和纠正肝星状细胞而不需要调节方案。

来验证这种方法,一个研究小组由劳拉·布雷达博士和迈克尔·p·Triebwasser,医学博士,博士在切(目前在密歇根大学),泰勒e . Papp BS宾夕法尼亚大学,和画斯曼,医学博士,博士学位,教授罗伯特家族在疫苗研究中,潘主任RNA创新研究所和mRNA-vaccine研究的先驱者,使用液体纳米颗粒(LNP)将信使RNA基因编辑工具。现况是高度有效的包装和交付mRNA细胞和在2020年成为广泛使用,由于LNP-mRNA平台两大COVID-19疫苗。

然而,在COVID-19疫苗的情况下,LNP-mRNA构造没有目标特定的细胞或器官体内。鉴于肝星状细胞专门研究人员想目标,他们表面装饰的实验与抗体会认出CD117现况,对肝星状细胞表面的受体。然后他们追求三种方法来测试他们的功效CD117 / inp配方。

首先,研究者们测试人工CD117 / LNP封装记者mRNA显示成功体内mRNA表达和基因编辑。

接下来,研究人员调查了这种方法是否可以作为一种治疗血液疾病。他们测试CD117 / LNP封装信使rna编码cas9基因编辑目标导致镰状细胞病的突变。这种类型的编辑将致病基因血红蛋白突变成non-disease-causing变体。测试他们构建细胞从捐赠者与镰状细胞疾病,研究人员表明,CD117 / LNP促进有效的基本编辑体外,导致相应的功能增加血红蛋白高达91.7%。他们还演示了一个几乎完全缺乏镰状细胞,月牙形的血液细胞,引起疾病的症状。

最后,研究人员探索lnp是否可以用于体内调节,这将允许骨髓枯竭没有化疗或放疗。这样做,他们使用CD117 / LNP封装mRNA为彪马,一种蛋白质,促进细胞死亡。体外,在一系列的体外和体内实验中,研究人员发现,体内的定位和CD117 / LNP-PUMA有效减少HSC,允许成功的注入和吸收新的骨髓细胞,这一过程称为移植,不需要化疗或放疗。动物模型中观察到移植率符合这些报道充分的治疗重度联合免疫缺陷(SCID)使用健康供者骨髓细胞,表明该技术可以用于严重immunodeficiences。

“这些发现可能改变基因疗法,不仅通过允许体内特异性基因修改以最小的风险,这可能会让以前不可能操纵的血液干细胞生理还通过提供一个平台,如果适当调整,可以纠正许多不同的单基因疾病,”布雷达博士说,研究助理教授在费城儿童医院的血液学分工。”这样的小说输送系统可能帮助翻译数十年的共同基因和生物医学研究的承诺切除一系列人类疾病”。

参考:布雷达L, Papp TE, Triebwasser议员等。在活的有机体内造血干细胞修改mRNA交付。科学。2023,381 (6656):436 - 443。doi:10.1126 / science.ade6967

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