肝癌模型指出,DNA损伤修复途径的新的治疗方法
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科学家们圣裘德儿童研究医院创建了一个肝母细胞癌(肝癌)模型,更准确地反映疾病的病理学和基因组学。研究使用模型指向潜在途径改善疗法,包括DNA损伤修复途径是著名的为他们的参与其他类型的癌症。
肝癌肝母细胞癌是一种最常影响三岁以下儿童。这种癌症了全世界最大的所有小儿癌症发病率增加。对于高风险患者,占20%的情况下,一个风平浪静的生存机会凸显出巨大的不到50%新疗法的必要性。
“这些患者通常接受化疗的高危疾病,但是——特别是当谈论肝母细胞癌儿童仍在发展中,长期影响可能是一个大问题,”说通讯作者小君杨博士,圣裘德部门手术。
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免费订阅改善癌症治疗的一个关键步骤是确保一个健壮的、方便的模型研究存在。这种模式通常是一组实验室培养的细胞称为细胞株复制再生癌症和特点可以很容易地和运输,可以让世界各地的研究人员研究癌症发展和如何回应疗法。能够进行有意义的癌症研究直接相关的可用性这些细胞系;这已经严重缺乏某些癌症。的圣裘德主导团队转向下一代测序技术来洞察肝母细胞癌基因组学的创建一个更精确的模型。
下一代技术描述肿瘤
认识到改进的细胞系可能导致突破,改善病人的治疗,研究人员开始寻找驱动肝母细胞癌基因突变。MYC家族的蛋白质,在转录功能,在大多数人类癌症特异表达,包括肝母细胞癌。研究突变MYC基因在小鼠模型,发现它快速和可靠地把肝母细胞癌的形成。完整的描述是现在需要验证他们的工作。
肝母细胞癌是已知的转录水平异质性高,意味着细胞肿瘤中的表达基因在不同的水平,在不同的时间。这可能表明他们对治疗的反应是不同的。单细胞核糖核酸测序技术的可用性和空间转录组允许研究人员描述模型肿瘤彻底并确保其符合patient-derived肿瘤。
“这些技术允许我们查看正常组织和肿瘤细胞的当地环境,提供高分辨率的窥视的肿瘤转录异质性以及不同社区内肿瘤”,说共同通讯作者香陈博士,圣裘德部门计算生物学。“我们的模型概括高度的肿瘤异质性的模仿的异构性问题观察病人肿瘤”,他解释说。
为肝母细胞癌DNA损伤修复途径提供了新的治疗途径
细胞系的建立,研究人员探索新的治疗肝母细胞癌治疗的样子。他们进行了全基因组CRISPR-Cas9屏幕识别重要基因肿瘤细胞生存所必需的。超过1500个基因被确定为潜在的目标,100有预先存在的抑制剂。杨描述这是一个巨大的政变的字段:
“这意味着我们可以找到许多目标的测试。任何研究人员通过共同的兴趣都可以使用我们的详细的筛选信息来验证假设和开发新的疗法,”他说。
以及确定新的目标,研究人员希望看到哪些基因是影响传统化疗用于治疗肝母细胞癌,主要是阿霉素。阿霉素块酶负责肿瘤细胞生长和分裂,并通过观察肝胚细胞瘤细胞的遗传反应时管理患者,研究人员希望确定如何提高其治疗效果和提供更安全、更有效的治疗。蛋白质PRKDC被确认为这样一个目标,与阿霉素结合使用时,PRKDC抑制增强治疗效果。
PRKDC是一种蛋白质与DNA损伤修复有关。研究人员提出的假设是,通过抑制PRKDC功能,在肿瘤细胞DNA损伤是恶化,以及协同效应发生在阿霉素的作用是放大,从而杀死肿瘤。
这项工作提供了急需的洞察一个常常被忽视的癌症病人将显著改善未来的前景。
参考:方J,辛格年代,程C, et al。癌症全基因组映射依赖基因和遗传修饰符在高危肝母细胞癌的化疗。Nat Commun。2023;14 (1):4003。doi:10.1038 / s41467 - 023 - 39717 - 6
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