新的研究揭示了胰腺干细胞扩张所需的信号通路

斯克里普斯研究所的一组科学家发表了一项关于胰腺干细胞扩张所需的重要信号通路的新研究，这项工作可能会导致预防或逆转胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)的策略。

IDDM以前被称为1型糖尿病，是由人体免疫系统选择性破坏产生胰岛素的胰岛β细胞引起的。

胰岛β细胞分布在整个胰腺，由两种细胞组成:α细胞，产生胰高血糖素，一种提高血液中葡萄糖(糖)水平的激素;β细胞，产生胰岛素。

“我们的工作重点是引导干细胞或胰腺祖细胞分化为β细胞。这种方法要求我们通过寻找导致胰腺祖细胞增殖的信号来增加它们的数量。它还要求我们了解激活干细胞转化为产生胰岛素的β细胞的‘线索’，”斯克里普斯免疫学系研究教授诺拉·萨维特尼克博士说。

这项由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)资助的为期五年的研究的总体目标是发现两种蛋白质——bmp4和id——在导致胰腺祖细胞增殖或扩张中的作用。Sarvetnick实验室的博士后Hong Hua是这项研究的主要作者。

胰腺干细胞向β细胞的进展受关键蛋白质的表达控制，包括一类被称为bHLH转录因子的蛋白质，它调节基因表达。Ids(抑制分化因子)是一个涉及许多细胞过程的蛋白质家族，包括细胞增殖。
Id蛋白的主要作用是结合并抑制bHLH蛋白的功能，包括那些在胰腺发育中很重要的蛋白。因此，Id蛋白可以与发育中的胰腺中的bHLH蛋白结合，阻止其分化为成熟的胰岛素生产细胞，同时使其增殖。

Sarvetnick说:“有趣的是，Id蛋白的表达是由另一种细胞类型的骨形态发生蛋白(BMPs)靶细胞诱导的。”“我们想知道BMP是否会导致Id表达的增加，以及这是否会导致干细胞的增殖。”

她的工作结合了几种技术来验证这些假设，包括使用胰腺祖AR42J细胞和转基因小鼠模型。该团队的数据表明，BMP4信号通路对于AR42J祖细胞的增殖是必要和充分的，并且这种生长与Id表达的增加相关。
该小组还进行了免疫组化染色，显示BMP和Id蛋白在含有增殖干细胞的小鼠胚胎胰腺中大量存在。

胰腺祖细胞的一个可能来源被认为来源于胰腺上皮导管细胞。Sarvetnick实验室使用的小鼠模型的胰腺含有大量来自导管的再生干细胞。“重要的是，我们发现，如果我们向这些小鼠注射一种抑制BMP4的抗体，这将显著减少导管细胞增殖的数量。我们还发现，在这些小鼠中，抑制BMP4会导致bHLH蛋白依赖因子PAX6的表达增加，这是胰岛细胞最终分化所必需的。”

该小组的结果表明，BMP4刺激通过诱导Id来阻止内分泌祖细胞的分化，Id在其双重作用中促进了它们的扩张，揭示了一种新的信号传导范式，解释了胰腺上皮祖细胞的扩张和分化之间的平衡。

“糖尿病的并发症给患者和医疗保健系统带来了巨大的医疗、经济和社会成本。这些实验为胰腺干细胞扩增所需的信号通路提供了新的见解，”Sarvetnick说。“我们的工作可能会为提高患者的治疗效果和预防临床疾病提供一个起点。”

加州大学圣地亚哥分校的儿科教授、惠蒂尔糖尿病研究所的科学主任阿尔贝托·哈耶克说:“目前还不清楚在糖尿病阶段，当这些细胞被主动清除时，胰岛素产生细胞的替换会发生多大程度。”

“这种替换可能以仍然完整的β细胞的自我复制为代价，或者以前体细胞的复制和进一步分化为新的内分泌细胞为代价。如果这些细胞出现在胰管中，正如Sarvetnick博士之前在她实验室开发的动物模型中所显示的那样，本研究中描述的蛋白质(bmp)的鉴定是潜在应用疗法的重要一步，目的是增加将产生胰岛素的细胞池。”

这篇文章发表在5月12日的《生物化学杂志》上。