靶向白血病干细胞的BCL-2抑制

研究人员德克萨斯大学安德森癌症中心在实验室研究中发现，实验性药物ABT-737在某些癌症中显示出希望，可以破坏急性髓性白血病(AML)母细胞、祖细胞甚至干细胞，这些细胞通常对标准化疗有抵抗力。

研究人员说，这种药物本身就很强大，但他们发现一些AML细胞本身对ABT-737具有耐药性，因此他们添加了另一种药物来消除这种继发性耐药性。

这组科学家的研究发表在11月14日的《癌细胞》杂志上，他们说，这些药物加在一起，可能提供一种对抗AML的强大疗法，并可能形成一种治疗这种癌症的新方法的基础。

“这两种实验性药物的组合提供了我所见过的对抗急性髓系白血病细胞的最高协同作用，”该研究的主要作者，干细胞移植和白血病系教授Michael Andreeff医学博士说。

虽然这项研究是在实验室细胞培养和从患者身上获得的AML细胞中完成的，Andreeff说他希望这两种药物的组合可以在接受标准化疗治疗的合格患者身上进行测试。

“ABT-737将克服我们在AML治疗中经常看到的对化疗的耐药性，第二种药物将克服对ABT-737的耐药性，”他说。

“ABT-737代表了一种全新的药物类别，可能对许多癌症产生重大影响，我们现在已经看到AML可能是其中之一，”Andreeff补充道。

2005年，开发该化合物的雅培实验室(Abbott Laboratories)的研究人员报道了ABT-737在人类小细胞肺癌和淋巴系统癌症动物模型中的成功应用。

该药物通过操纵BCL-2蛋白家族成员起作用，其中包括促凋亡和抗凋亡分子。

ABT-737的目标是BCL-2，这是一种细胞“存活”蛋白，在许多类型的癌症中过度表达。

这种蛋白通过与其他促进细胞死亡的BCL-2家族成员蛋白结合来阻止细胞凋亡，从而使它们失效。

然而，ABT-737被设计成与BCL-2紧密结合，占据了这个结合空间，这样其他促凋亡蛋白就可以发挥作用并促进细胞死亡。

在这项研究中，Andreeff和一组研究人员发现ABT-737“有效地”杀死AML细胞系以及取自AML患者的母细胞。

“最重要的是，我们的结果证明了杀死负责产生AML的祖细胞和干细胞，这使其成为治疗不同白血病和癌症的真正创新疗法，”Andreeff说。

然而，另一种被称为MCL-1的抗凋亡蛋白过度表达的AML细胞并没有死亡，这使得这种蛋白成为ABT-737和标准化疗的“抵抗因子”，他说。

Andreeff说:“在髓性白血病中，MCL-1可能比BCL-2更重要，因为当细胞中有大量的MCL-1时，许多药物都不起作用。”事实上，他补充说，他的研究小组发现，细胞过度表达MCL-1的患者预后较差。

因此，研究人员添加了一种实验性药物，一种map激酶抑制剂，来抑制MCL-1的表达，并发现这种抑制剂也能抑制BCL-2磷酸化的细胞，BCL-2磷酸化可以开关蛋白质的开关。

Andreeff说:“ABT-737对磷酸化BCL-2的细胞的作用减弱，通过与MAPK抑制剂联合使用可以恢复。”

他说，这项研究有助于完善对ABT-737对癌细胞影响的理解。

通过使用敲除技术，研究人员还发现，在白血病细胞中，ABT-737依赖于两种名为BAX和BAK的蛋白质来触发细胞凋亡。

他说:“这两种蛋白质都会在细胞线粒体上戳洞，并释放引发细胞死亡的蛋白质，但重要的是要知道BAX和BAK是重要的参与者。”

Andreeff说安德森研究人员的下一步是在白血病患者身上测试ABT-737。

这项研究由国家癌症研究所通过Andreeff领导的大型项目资助。